Angew. Chem. ：Pd/Cu协同催化体系用于含连续中心手性联烯的立体发散性合成

含连续手性中心的分子骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。近年来，有关此类化合物的不对称合成取得了重要发展。其中，过渡金属催化的不对称烯/炔丙基取代反应为含连续手性中心化合物的合成提供了重要方法。联烯作为一类重要的不饱和烃类化合物，不仅可以进行多种多样的化学转化，而且在天然产物和药物分子中表现出独特的生理活性。因此，通过过渡金属催化的不对称联烯基取代反应合成含连续手性中心的联烯化合物具有十分重要的研究价值。但是由于联烯底物中取代基与联烯结构的立体区分度较小，通过该反应实现含连续手性中心联烯化合物的不对称合成到目前为止几乎没有进展。

2012年，麻生明团队报道了首例过渡金属催化的不对称联烯基取代反应。但该催化体系仅适用于烷基取代的联烯底物。2018年，Carreira团队报道了首例铱催化不对称联烯基取代反应。但该催化体系仅适用于芳基取代的联烯底物。到目前为止，还没有一个催化体系可以同时兼容芳基和烷基取代的联烯底物。此外，如何控制外消旋联烯底物与潜手性亲核试剂反应过程中的对映和非对映选择性也十分具有挑战性。近年来张万斌教授团队与麻生明院士团队合作，利用双手性金属协同催化体系开展了系列联烯化合物的不对称催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958-1964; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632）。近日，两课题组在前期合作研究的基础上开发了一个Pd/Cu协同催化体系，实现了首例含α,β-连续中心手性联烯化合物的立体发散性合成。该催化体系可以同时兼容芳基以及烷基取代的联烯底物。

在最优反应条件下，一系列含末端联烯基的非天然氨基酸能够以较高的产率，优异的非对映性和对映体选择性顺利得到（对于大部分底物都可以获得>20:1 dr，>99% ee）。重要的是，通过改变两种手性金属催化剂的构型组合，该反应可以容易地获得含α,β-连续中心手性联烯产物的四种立体异构体。

控制实验、动力学研究和理论计算表明：1) 在原有的手性Pd催化体系中，引入手性铜催化剂可以有效地提高反应活性。该催化体系可以使挑战性的芳基取代联烯底物和大位阻的潜手性亲核试剂顺利发生反应；2) 亲电的η³-丁二烯基钯中间体含有一个弱的C=C/Pd配位键和一个稳定的Csp²-Pd键。这种特殊的结构有利于外消旋联烯底物的动态动力学不对称转化过程。

在该工作中，张万斌团队和麻生明团队合作开发了一个双手性Pd/Cu协同催化体系，实现了消旋芳基/烷基联烯底物与潜手性亚胺酯的不对称取代反应，这是首例通过不对称联烯基取代反应构建含连续手性中心分子骨架，也是首例此类化合物的立体发散性合成。

论文信息

Stereodivergent Synthesis of Allenes with α,β-Adjacent Central Chiralities Empowered by Synergistic Pd/Cu Catalysis

Ling Zhao, Yicong Luo, Junzhe Xiao, Xiaohong Huo, Shengming Ma,* and Wanbin Zhang*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202218146