Angew. Chem. ：(Salen)Ti氧化还原策略实现配位诱导的催化不对称氢原子转移反应

催化不对称氢原子转移反应（Catalytic & Asymmetric HAT）是构建手性叔碳最直接、高效的方法之一，也是有机合成化学长期存在的挑战。迄今仅有的几例催化不对称HAT反应主要依赖于Brain Roberts发展的极性反转催化策略及近年出现的光酶催化策略。尽管手性路易斯酸配位诱导策略在不对称催化反应中应用广泛，但其在HAT反应中无法同时协调自由基生成和手性控制两个过程，这使得手性路易斯酸的使用通常是化学计量的，无法实现催化。

近日，山东大学张永强课题组提出使用金属氧化还原策略协同HAT反应中的自由基生成和手性控制两个过程，以实现配位诱导的催化不对称HAT反应。该策略以(Salen)Ti作为催化剂，环氧化合物为自由基前体，以还原态Salen-Ti(III)转移单电子到环氧生成自由基中间体，再以氧化态Salen-Ti(IV)与自由基配位控制关键HAT反应的对映选择性，从而实现了首例配位诱导的催化不对称HAT反应。

催化不对称HAT反应的另一挑战来自于立体选择性控制。这是因为HAT反应所经历的早期反应过渡态导致位阻很小的氢原子转移基团与底物及催化剂的立体化学信息交流极不充分，难以最大化决定手性中心的过渡态之间的能量差异。在这一工作中，作者通过使用具有深手性环境的Katsuki-Salen配体、大位阻的氢原子转移试剂、以及具有垂直构象的酚酯底物为原料，加强了早期反应过渡态中较弱的范德华力相互作用，获得了目前已知的配位诱导策略下最为温和的高立体选择性反应体系。在-20 ~ 0 ℃条件下，反应以优异的反应性及对映选择性将缩水甘油酚酯1转化为自由基还原产物β-羟基酯2。

反应表现出良好的取代基及官能团兼容性。活性复杂分子衍生物及酰胺、硫醇酯等也给出了优异的对映或非对映选择性。绿色无毒的(TMS)₃SiH表现出与锡氢相当的反应性和对映选择性，使其成为锡氢的理想替代品。克级规模反应及产物衍生化研究进一步确认了反应在合成中的实用性。

最后，作者对反应机理进行了研究。自由基捕获、同位素示踪实验验证了反应经历的自由基中间体及氢原子转移过程。不同转化率下原料及产物的ee值反映出催化体系对外消旋原料的模糊识别（ΔΔG^‡ = 0.42 kcal mol^-1）以及对前手性自由基中间体的最大化区分（ΔΔG^‡ = 1.61 kcal mol^-1）。这一差异化区分确保了反应在能够在有效的反应时间内给出良好的收率及立体选择性。基于此，作者提出了可能的催化循环机制及立体选择性过渡态。

作者通过过渡金属氧化还原策略协同串联了HAT反应中自由基生成与立体控制两个过程，解决了配位诱导HAT反应无法实现催化的问题；通过使用深手性口袋配体、大位阻氢原子转移试剂及垂直构象反应底物，解决了HAT反应对映选择性难以控制的问题。反应以廉价前过渡金属配合物(Salen)Ti为催化剂，对映选择性汇聚式地将简单易得的外消旋缩水甘油酯转化为重要的α-手性叔碳-β-羟基酯结构单元，为不对称aldol产物的合成提供了一种新方法。

论文信息

(Salen)Titanium-Catalyzed Asymmetric Hydrogen Atom Transfer for Epoxides Reduction

Zhongyun Xu, Jian Shen, Longfei Li, Wanjiao Chen, Shengxiao Li, Jie Jiang, and Yong-Qiang Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202214111