推荐一篇来自Angew上的文章“Site-specific Conjugation of a Selenopolypeptide to Alpha-1-antitrypsin Enhances Oxidation Resistance and Pharmacological Properties“。文章的通讯作者是来自中科院生物物理所的王峰老师和来自北京大学的吕华老师。
人alpha 1 Antitrypsin蛋白酶 (A1AT)是人体内广泛分布的丝氨酸蛋白酶抑制剂，它的主要功能是保护组织使其免受嗜中性弹性蛋白酶（NE）的损伤。A1AT的357-366位氨基酸组成了一个活性的中心环肽，在被活性的丝氨酸切割后发生构象改变并进入失活的状态。A1AT缺失是一种世界范围内常见的遗传缺失，目前唯一有效的治疗手段就是向体内直接注射A1AT蛋白。但是目前的A1AT蛋白半衰期很短，且很容易被体内的分子氧化失去活性。目前的改进手段大多是提高蛋白的半衰期，但是很少有研究针对氧化问题进行改良。本篇文章就提出了一个改善A1AT蛋白被氧化失活的方案。
硒元素Se是人体内很重要的微量元素。由于其原子半径大，硒元素表现出了很好的反应活性和调节氧化还原反应的能力。本文作者希望能够将带有硒的大分子与A1AT蛋白结合改善其在体内被氧化的问题。为了验证这一猜想，作者首先合成了两种带有Se的多肽分子并将其直接与细胞内A1AT蛋白最主要的氧化剂（NCS）混合，确认了两者可以发生反应。
接着，文章在A1AT的纯蛋白体系内加入带Se的多肽，并同时加入NCS氧化剂。实验结果显示加入了Se多肽后A1AT蛋白保留了50%的活力。为了更好的保护蛋白的活性，文章希望能够通过化学手段将Se肽段与蛋白直接连接。在分析了A1AT的结构后，文章找到了232位的半胱氨酸。这一位置与本身A1AT蛋白的活性环上易被氧化的氨基酸位置接近，并且这是在界面上唯一的一个半胱氨酸。于是文章通过活性酯的方式将Se多肽连接到了蛋白上。最后实验也证实了将蛋白与带有PEG的Se多肽连接后的产物能够更好的抵御NCS的氧化压力。
文章还在动物模型上对他们连接的蛋白分子进行了测试。结果显示连接了Se多肽后蛋白在生物体内的氧化损失大幅降低了，并且由于Se肽段上有PEG的保护，蛋白本身的半衰期也提高了。
总而言之，本文成功地通过将含Se多肽与A1AT蛋白连接的方式减少了蛋白在发挥作用过程中的氧化损失，同时延长了蛋白在体内的存活时间。
本文作者：LZH
责任编辑：LDY
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202115241
原文引用：DOI：10.1002/anie.202115241
