细菌多环芳香聚酮是一类结构复杂且具有良好生物活性的天然产物家族，其由II型聚酮合酶（PKS）、酮基还原酶、芳香化酶、环化酶等协作形成规则的多环芳香骨架，该骨架可进一步由氧化还原酶进行后修饰。其中，最有趣的一类黄素蛋白单加氧酶（FPMO），其可通过氧化/还原重排反应大幅改变最初形成的多环主链，例如，通过收缩，扩张等形成新的环系统，从而显著扩展芳香族聚酮的结构复杂性和多样性，形成成熟的生物活性分子，著名的例子包括：enterocin、kinamycin、griseorhodin等。
图-1、FPMO介导形成的的芳香聚酮化合物
为了深入了解FPMO的多功能，作者专注于编码多个FPMO的未知II型PKS基因簇。基于基因组信息挖掘策略，作者在实验室测序菌基因组库中发现了一条包含多个FPMO基因的II型PKS基因簇mtx，其与簇外甲基转移酶协作形成一类新的mutaxathene类似物。值得注意的是，mutaxanthenes中12，12a-二氢-1H-苯并[b]氧杂蒽支架在芳香族聚酮中较为罕见，其详细的生物合成途径特别是mutaxanthene的骨架重排过程尚不清楚。为此，作者进行了系统的基因敲除实验初步推测了mutaxanthene的生物合成途径。
为进一步阐明详细的过程，作者随后表达纯化了酶促全合成所需的相关酶，对mutaxanthene进行了体外全合成，再次验证了mutaxanthene的生物合成途径。并且基于体内体外生物合成途径的解析，作者定位到一个黄素蛋白单加氧酶MtxO4，其催化含螺[4.5]癸二酮的关键四环中间体9a/9b氧化重排为含12，12a-二氢-1H-苯并[b]氧杂蒽骨架的10a/10b。通过基因异源表达、蛋白体外功能表征、中间体捕捉以及氧气和水同位素标记等实验，作者推测了mutaxanthene中氧杂蒽环的重排机制。
总结，MtxO4催化的反应有助于我们理解A族FPMO的催化多功能性，并扩展黄素蛋白在天然产物生物合成中的功能库。随着天然产物生物合成知识的积累，酶促全合成有助于高效率且高精度地生产复杂分子。此外，mutaxanthene的体外酶促生物全合成为进一步生物全合成其它II型PKS天然产物提供科学依据。
该工作近期作为VIP（Very Important Paper）文章发表于Angew. Chem. Int. Ed.，博士生向浪是第一作者，史净副研究员、谭仁祥和戈惠明教授是文章的通讯作者。该工作受到了科技部、基金委等相关经费的资助，一并表示感谢。
文章题目：Total Biosynthesis of Mutaxanthene Unveils a Flavoprotein Monooxygenase Catalyzing Xanthene Ring Formation
原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202218660
