今天给大家分享一篇近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的研究进展，题为：Redoxdivergent Construction of (Dihydro)thiophenes with DMSO。在该工作中，作者巧妙地使用DMSO作为氧化剂和硫原子给体，在HBr的作用下，成功以烯丙醇为原料制备了噻吩环。该工作的通讯作者是来自中国科学院大连化学物理研究所的陈庆安研究员。
（二氢）噻吩是最常见的五元杂环之一，在天然产物、功能材料和生物活性分子中广泛存在。因此，发展有效的噻吩合成方法一直有着重要的意义。传统的合成方法所使用的硫源有P4S10、K2S、H2S和S8等，但是其对应的前体都是高度官能化的（图1）。这限制了这些反应的底物范围和官能团兼容性。此外，虽然取代噻吩的合成有大量的报道，一步法合成二氢噻吩的研究仍然缺乏。以此为出发点，作者试图发展一种新的噻吩环合成策略，其底物简单易得，反应简洁，无需金属催化，且可以通过改变反应条件分别得到噻吩和二氢噻吩。
图1. 经典的噻吩合成方法
DMSO是环境友好的极性非质子溶剂，同时也是有机合成中常用的弱氧化剂之一。例如，DMSO可以用于醇、烷基卤代物、烯烃、炔烃、硫醇等的氧化。此外，DMSO也可以作为甲基、亚甲基、甲硫基、甲基亚磺酰基和氧原子的给体。然而，DMSO作为S原子给体的报道是非常少见的。
本篇工作中，作者使用DMSO同时作为氧化剂和硫原子给体来合成（二氢）噻吩环（图2）。通过控制HBr和DMSO的剂量，底物烯丙基醇可以高选择性和高效率地转化为高价值的噻吩和二氢噻吩。从这些产物出发，一系列杂环化合物可衍生得到。
图2. 本工作的噻吩合成
反应的发现来自于一次偶然的试验尝试。作者原本尝试从烯丙醇1a出发合成二烯。在2.2 eq的DMSO和HBr存在下，却得到了少量的噻吩2a和二氢噻吩4a（图3）。作者从副产物中敏锐地察觉到了该反应的重要意义，于是从溶剂、温度、浓度等方面对该反应进行了一系列优化以提高噻吩的产率。其中，entry 11-13中，作者采取了加入KBr的措施以减少Kornblum氧化。最终，通过控制DMSO和KBr的剂量，三种不同产物均可选择性得到。
图3. 反应条件优化
随后，作者对三类产物的底物范围进行了拓展（图4—图6）。具体细节在此不再赘述。
图4. 3-芳基噻吩的底物拓展
图5. 2-溴-3-芳基噻吩的底物拓展
图6. 二氢噻吩的底物拓展
为了对上述反应的机理有深入的理解，作者进行了一系列的对照实验和反应动力学检测（图7）。实验结果表明，二烯5a为反应中可能的中间体，其首先被转化为二氢噻吩4a，再进一步转化为噻吩2a。
图7. 动力学实验
由此，作者提出了一种可能的机理（图8）。在加热和酸存在条件下，1a首先消除得到二烯5a。同时，DMSO氧化HBr得到Br2分子。二烯5a和Br2发生亲电加成得到鎓盐，鎓盐再被DMS进攻，发生后续转化。另一种可能的途径，是Br2与烯烃加成得到二溴化物，再被DMS进攻。
图8.可能的机理
最后，为了证明该方法的合成价值，作者成功实现了一系列噻吩衍生物的合成，其中包括药物分子DuP 697。细节不再赘述。
综上，本反应以易得的烯丙基醇为原料，DMSO作为氧化剂和硫源，实现了（二氢）噻吩的高效合成，其选择性可以通过DMSO和HBr的剂量来调控。
