ZBP1的Zα结构域能够结合Z-DNA，作者针对这一区域，使用SELEX技术筛选出了一系列靶向ZBP1的核酸适配体，通过SPR筛选出其中与ZBP1亲和力最高的Z3，二者的解离常数为2.71 nM，其结合强于Z-DNA与ZBP1的结合。基于此，作者设计的共价PROTAC(C-PROTAC)包括Z3核酸适配体、靶向E3泛素连接酶的VHL配体、linker、与ZBP1上的亲核性基团共价反应的NASA基团。

作者首先证实了C-PROTAC能够有效降低CBL0137诱导的ZBP1水平，降解效果强于相应的不含NASA基团的PROTAC。蛋白酶体抑制剂MG132显著抑制了C-PROTAC对ZBP1的降解作用，证实该途径是依赖于蛋白酶体的。此外，C-PROTAC的加入降低了MLKL和RIPK3的磷酸化水平，而Caspase-8的含量没有明显变化，表明C-PROTAC特异性针对坏死通路发挥作用，而对凋亡通路不存在显著影响。

之后，作者评估了C-PROTAC的治疗效果。将细胞感染H1N1后，C-PROTAC的治疗显著提高了存活率，一系列炎症因子，如IL-18、IL-1β等的表达水平也受到抑制。作者也将C-PROTAC进行脂质体包装，并注射到感染病毒的小鼠中。结果表明，C-PROTAC治疗提高了小鼠的存活率，减缓了炎症细胞在肺组织中的浸润，也降低了肺组织中细胞的死亡率。

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总之，作者发展了靶向ZBP1的共价PROTAC分子，可以用于治疗病毒感染引起的炎症反应。

本文作者：YAQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1002/anie.202423524

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202423524