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AsianJOC:DBU促进的 [3+2]-环加成反应用于非对映选择性合成螺环氧化吲哚衍生物2023-05-19
近年来,由于具有广泛的生物活性,大量含有螺环骨架的化合物被作为药物先导分子在现代药物化学中发挥着关键作用。其中,特别是螺环氧化吲哚类化合物被发现在抗微生物、抗结核、抗糖尿病和抗真菌等方面均显示出显著的效果。目前,合成螺环氧化吲哚类化合物的方法主要有两种。一种是通过原位生成的偶氮甲亚胺叶立德(来自氨基酸与氧化吲哚的脱羧缩合)和具有环外双键的亲偶极子直接构建。另一种是由醛和氨基酸的通过脱羧步骤提供的甲亚胺叶立德直接与3-乙烯基取代的氧化吲哚反应。尽管这两种方法在化合物构建上取得成功,但所得螺环氧化吲哚产物结构大多具有两个相邻的季碳中心,因此在结构多样性上具有一定的局限。

据此,成都理工大学曾庆乐教授课题组发现了一类由DBU促进的新型的环状吡啶鎓叶立德与衍生自茚酮的a,b-不饱和酮的 [3+2]-环加成反应,用于非对映选择性合成螺环氧化吲哚衍生物。与之前的报道不同,该方法得到的螺环氧化吲哚衍生物具有两个相间的季碳中心和四个连续的手性中心。该合成方法反应条件温和,在室温下无需惰性气体保护即可顺利进行,并且底物适用范围广、产率普遍较高以及非对映选择性高达>99:1。不仅如此,该方法在放大反应中保持良好的产率稳定性,说明其具有良好的实际合成实用性。

 

 

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图1 DBU促进环状吡啶鎓叶立德与a,b-不饱和酮的 [3+2]-环加成反应

通过单晶X射线衍射结果与密度泛函理论(DFT)计算提出了可能的反应机理,这种[3+2]-环加成反应是通过协调的异步机制发生的,其中C2-C3单键比C1-C4单键形成得更快。并且反应能垒结果显示,与[3+2]-环加成相关的活化能垒为25.79 kcal/mol,表明反应可以在室温下轻松进行。

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图2 (A)优化的过渡状态; (B) B3LYP-D3(BJ)/Def2-svpp水平沿IRC的总能量; (C) 反应能垒。

文信息

Diastereoselective Synthesis of Dispiropyrrolidinyloxindoles via DBU-Promoted [3+2]-Cycloaddition of Cyclic Pyridinium Ylides and α,β-Unsaturated Ketones

Xiayu Liang, Bingren Wang, Jiayang Sun, Yaqi Li, Prof. Qingle Zeng

Asian Journal of Organic Chemistry 

DOI: 10.1002/ajoc.202200681

 

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