氧化应激（Oxidative Stress，OS）是体内氧化和抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，被认为是导致衰老和许多疾病（包括癌症相关）的关键因素。与正常细胞比，癌症细胞具有更高水平的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），易受氧化应激的影响。因此，以破坏肿瘤细胞的抗氧化系统为突破点是寻找有效癌症治疗方法的重要策略之一。

硫氧还蛋白（Trx）系统，包括Trx、硫氧还蛋白还原酶TrxR和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH，在保护细胞免受活性氧侵害和维持细胞的还原环境方面起着关键作用。过去的研究发现TrxR与促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤耐药有关，在许多肿瘤细胞中过度表达。因此，靶向TRxR，降低TrxR的表达以及抑制TrxR的活性被认为是一种有效的癌症治疗策略。

清华大学许华平教授团队致力于发展含硒化合物的癌症治疗新策略。他们发现TrxR在发挥其抗氧化作用时存在一连串的含硒含硫动态共价键的转换。利用Se—H（~8.3）与S—H（~5.8）之间pKa的差别，他们提出用含Se原子的底物分子（EbD）竞争含S原子的底物分子，从而破坏硫氧还蛋白系统催化循环，进而抑制TrxR的活性。

作者首先选取了HO-C11-Se-Se-C11-OH作为模型分子进行模拟实验。在还原条件下，EbD分子会与HO-C11-Se-Se-C11-OH分子生成新的Se-Se键。之后，作者又用HO-C11-Se-S-C6H5模拟TrxR的硒醇和硫醇结构，在与EbD反应之后，除了Se-Se键，还有新的Se-S键生成，这验证了作者用含Se化合物代替含S底物的假设。

随后在细胞试验中，作者发现在作用6小时之后，EbD就可以显著抑制人非小细胞肺癌细胞（A549）中TrxR的活性，并且随着时间增加到24小时，抑制效果更为显著。蛋白质免疫印迹试验表明EbD可以有效降低TrxR的表达，进一步证明EbD不仅可以抑制TrxR活性，还可以抑制其表达。动物实验进一步表明，EbD分子可以有效抑制肿瘤的生长，并且用可降解的嵌段高分子PEG-b-PLLA包载后可以有效增强体系的生物相容性和生物安全性。

该研究将两个Se-N键引入同一个分子结构，为基于TrxR为作用靶点的癌症治疗提供了新的策略，为基于含硒动态共价键机制的抗癌研究开辟了新的途径。该工作以Communication的形式发表在CCS Chemistry，并在官网“Just Published”栏目上线。文章第一作者为该团队博士研究生潘烁炯。