Chem. Asian J. ：银催化苄基C(sp3)-H键烷氧基化合成苄基醚

苄基醚广泛存在于药物分子和天然产物中，C-O键的有效构建在显得非常重要。C-O键的传统合成方法有Ullmann反应、Williamson反应、Mitsunobu反应、醇与烯烃加成反应、醇脱水反应。尽管这些方法显示出独特的优势，但仍存在一些缺点，如底物适用性差、底物预功能化、反应温度高和原子经济性低。因此，寻找简单有效的C-O键构筑方法一直是化学家关注的焦点。

近日，郑州大学吴俊良课题组报道了室温条件下银催化苄基C(sp³)-H键烷氧基化反应（图1）。该反应以过硫酸钾为氧化剂，经历自由基过程。该策略显示出良好的官能团耐受性、位点选择性和化学选择性。在各种伯醇、仲醇和叔醇亲核试剂的存在下，反应顺利进行，生成相应的苄基醚。

图1. 银催化苄基C(sp³)-H键烷氧基化合成苄基醚

在最优反应条件下，不同的芳烃和醇底物都表现出良好的适用性，目标产物的产率高达80%（图2和图3）。富电子的乙苯底物或者杂环底物都能够顺利地进行烷氧基化反应。具有长碳链、苯基取代的或脂族环的醇类底物也能够较好地进行反应。反应可以放大至克级规模，证明了该反应的应用价值。

图2. 芳烃底物拓展

图3. 醇底物拓展

作者也开展了一些机理实验，表明该反应经过了自由基历程（图4）。首先，[Ag]⁺被过硫酸盐阴离子氧化，生成[Ag]²⁺、硫酸盐阴离子和硫酸盐阴离子自由基。随后，底物1通过单电子转移（SET）过程与硫酸根阴离子自由基发生反应，产生苄基自由基A。苄基自由基被[Ag]²⁺氧化，形成苄基阳离子B，同时再生[Ag]⁺。最后，甲醇对苄基阳离子B亲核进攻获得目标产物苄基醚3。

图4. 推测的反应机理

综上，作者开发了一种银催化苄基C(sp³)-H键烷氧基化合成苄基醚的新方法。机理表明，该策略在室温下以过硫酸钾为氧化剂进行单电子转移（SET）过程。该方法显示出良好的位点选择性和广泛的官能团耐受性。该催化体系为苄基C(sp³)-H键烷氧基化提供了温和的方法。

论文信息

Silver-Catalyzed Synthesis of Benzyl Ethers via Alkoxylation of Benzylic C(sp³)−H Bonds

Peng Huang, Guang’an Zhang, Dr. Zechao Wang, Prof. Dr. Junliang Wu

Chemistry – An Asian Journal

DOI: 10.1002/asia.202300425