Chem Catal：电子给-受体复合物光激活的噻蒽介导磺酰化反应

物质科学

Physical science

含砜化合物是药物和其他生物分子中普遍存在的砌块结构，是合成复杂架构的关键中间体。常用的制砜策略常需要使用强反应条件，这就限制了其底物范围。而近年来以可见光为媒介的转换方法正逐渐吸引研究人员兴趣，并成为一种有机合成中制备复杂物质结构的崭新手段，且具备更多优势。

基于此，2022年4月5日，美国宾夕法尼亚大学化学系的Gary A. Molander教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Chem Catalysis上发表了一篇题为“Thianthrenium-Enabled Sulfonylation via Electron Donor-Acceptor Complex Photoactivation”的最新研究。他们证明了在环境条件下，噻蒽介导的磺酰化通过复合物内的电荷转移生成瞬态芳基和持久性磺酰基自由基，这些自由基可通过选择性偶联生成烷基砜和（杂）芳基砜。重要的是，该策略允许保留卤化物官能团，可有效补充过渡金属介导的光氧化还原耦合方法。此外，这种磺酰化具有极高的官能团耐受性，并易于复杂生物分子的后期功能化。该研究为含砜化合物的制备提供了重要指导。

砜骨架是最重要的含硫有机模块之一，在材料科学、农用化学品和医药等领域有着广泛且重要的应用价值。传统的含砜化合物制备途径是通过硫化物的直接氧化。然而，这些方法常面临反应条件苛刻、化学选择性较差、不环保等问题。因此，一些光催化氧化还原反应得以相继开发，并作为温和条件下产生砜的替代方法。而电子给-受体（EDA）复合物光活化是在非常温和的条件下生成碳基和异原子基自由基的一种补充手段，因其可在没有外源性光催化剂的情况下利用可见光激活无色物质，产生自由基离子对，并参与各种转变（如自由基-自由基耦合）。近年来，硫盐被广泛应用于C-H键的活化，通过裂解C-S键来构建新的C-C键。特别是芳烃的噻蒽化是一种高度选择性的芳香族碳氢活化过程，可在没有直接基团掺入的情况下进行。噻蒽盐的形成通常具有较高的官能团耐受性，制备条件温和，且可在后期功能化过程中进行。

因此，鉴于EDA复合物光活化的固有优势，作者设想在可见光照射下，利用功能化的噻蒽盐作为缺电子的受体，而亚硫酸钠作为富电子的供体，通过EDA复合物光激活实现磺酰化反应（图1）。这种转变可以通过噻蒽盐C-S键裂解的间接C-H活化形成C（sp²）-SO₂键，这是一种简便的合成砜的方法。这也是噻蒽盐首次被EDA复合物激活，本文证实噻蒽盐通过这种模式可作为合适的电子受体。

技术路线1：含砜化合物的重要性以及其光催化氧化还原研究进展。

作者首先以噻蒽盐1a和苯亚磺酸钠2a作为模型底物，研究了设想的磺酰化反应的可行性（表1）。结果表明，该反应可成功制备砜产物3a，且优化后产率最高可达87%。

表1：反应条件优化。

作者进一步对磺酰化反应进行了底物拓展（表2），结果表明，该反应对非取代苯环（3a）和大部分吸电子基团（3b-f，3ad）和供电子基团（3g-j，3z）均有较好产率，且对包括醚类、醛类、酯类、酰胺类以及卤化物等多种不同的官能团均具有很好的耐受性。证明了这种EDA工艺在药物应用方面具有很好的实际应用前景。

表2：磺酰化反应底物拓展。

为了阐明这一磺酰化反应的机理，作者进行了紫外/可见光谱和自由基捕获研究（图1）。图1A是在DMSO中测定各反应组分以及反应混合物的紫外/可见吸收光谱。可以看出，噻蒽盐和亚苯磺酸钠混合后（蓝色线）表现出一个显著红移且溶液颜色加深，这可归因为其在基态形成的新的分子聚集体。反应条件下的自由基捕获实验证实了相应的自由基的形成（图1B）。基于上述实验结果，作者提出了一种可能的磺酰化机理（图1C）：富电子的亚磺酸盐阴离子2’与缺电子的噻蒽盐1’的结合产生了基态的分子聚集体。随后在390 nm光源的激发下形成电子给-受体（EDA）复合物，并从2’到1’发生单电子转移（SET）产生自由基负离子B和磺酰自由基C。B的不可逆裂解产生了离去基噻蒽和相应的瞬态芳香自由基D，物种C和D参与了选择性自由基-自由基偶联以得到所需要的目标产物砜3。值得注意的是，所生成的噻蒽可作为噻蒽盐1合成的前体，从而使这种试剂在整体原子经济转化中循环利用。

图1：A）在DMSO中测量的紫外/可见吸收光谱和单个反应组分及其相应混合物的可见外观。B）检测自由基中间体的策略。C）噻蒽盐和亚硫酸钠的EDA复合物光活化构造砜的可能机理。

总结

综上，本文开发了一种通过电子给-受体复合物光激活的噻蒽介导磺酰基反应，该反应通过C-H活化实现了C（sp²）-和C（sp³）-SO₂键的轻松构筑。且该反应具有强大的官能团耐受度，包括卤化物和硝基官能团，以及高度功能化的生物活性分子，如水杨苷或吲哚美辛。机理研究表明，这种磺酰化反应是通过电荷转移复合物的中间体进行的，该复合物在可见光照射下经历光激发，生成瞬态芳基自由基和持久性磺酰基自由基，并进行选择性偶联。本研究为在没有外源性金属配合物或光催化剂的情况下活化噻蒽盐提供了一个有效反应路线。