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Chem. Eur. J. :催化不对称氮杂环丙烷和亚胺合成2,5-反式咪唑烷化合物2023-03-24
光学活性的咪唑烷以及咪唑烷衍生物是重要的含氮化合物,被广泛应用在农作物保护、生物活性小分子中(图1a)。目前不对称合成咪唑烷类化合物反应的报道都集中在有机小分子催化的三组分反应中,且合成的咪唑烷化合物的2,5-位取代基以顺式选择性为主(图1b),然而用金属配合物作为催化剂催化合成咪唑烷的反应报道较少,特别是不对称催化氮杂环丙烷和亚胺合成咪唑烷的相关反应目前没有相关不对称的报道,可能的原因如下:1)氮杂环丙烷和亚胺容易分解;2)由于亚胺位阻的原因,金属配合物催化这类反应的立体选择性难以控制。因此,四川大学冯小明院士和刘小华教授课题组实现了Lewis和双氮氧配体(冯配体)催化不对称氮杂环丙烷和亚胺[3+2]合成2,5-反式取代的咪唑烷化合物(图1c)。

 

 

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图1 咪唑烷骨架化合物在生物活性合成中的潜在应用

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图2 氮杂环丙烷和亚胺[3+2]环加成合成咪唑烷反应条件筛选

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图3 该工作涉及到的手性双氮氧配体

首先,通过反应条件的筛选,当氮杂环丙烷的氮保护取代基为4-三氟甲基苯磺酰基,亚胺的氮保护取代基为4-溴苯基时,在Ni(ClO4)2·6H2O/L3-RaPr3(1:1.15)配合物(冯催化剂)作为催化剂,于35℃反应36小时以94%的收率,大于19:1的非对映选择性以及92% ee的对映选择性得到相应的2,5-反式取代的咪唑烷化合物(图2)。

然后,作者对反应的普适性进行了考察,无论氮杂环丙烷的苯环对位为吸电子基团或给电子基团,咪唑烷C4-C11都可以以高的对映选择性(91-93% ee)和良好的产率(65-99%)生成,而当卤素取代在邻位或间位时,反应性和ee值略有下降(C2、C3、C13 以及C12)。而对于亚胺部分,位于亚胺的苯基的间位或对位的取代基的电子性质和空间位阻对反应的立体控制和反应性影响很小(C19-C33;78-97%产率,91-98%ee)。与含2-萘基的C35相比,含1-萘基的产物C34具有降低的反应性和对映选择性,这可能是空间位阻的结果。对亚胺的N-保护基的考察,缺电子芳基(C37-C39)比给电子芳基的(C40)给出更好的产率和对映选择性。

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图4 氮杂环丙烷和亚胺[3+2]环加成合成咪唑烷反应底物扩展

此外,控制实验表明4 Å MS吸收反应体系中的微量水,抑制氮杂环丙烷分解为醛和氨基酯。另一方面,金属Ni本身以94%的产率提供产物C1,但产物反/顺之比只有89:11,而手烂双氮氧配体(冯配体)的加入使得非对映选择性达到19:1,这表明手性双氮氧配体(冯配体)也有助于提高反应的非对映选择性。

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图5 控制实验

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图6 机理模型

综上,作者提出了以下反应机理,首先,Ni(ClO4)2·6H2O/L3-RaPr3(冯催化剂)单晶中的两溶剂分子被氮杂环丙烷通过二酯双齿配位取代,形成八面体配合物,氮杂环丙烷的C-C键在Ni作用下断裂,形成1,3-偶极中间体(图6)。对映选择性决定步骤可能是亚胺从其Si面(图6,路径a)亲核进攻1,3-偶极中间体。随后,通过位阻小的一面抑制两个芳基之间的空间排斥(图6,路径b),从而发生环闭合。此外,亚胺的苯基取代在有利的过渡状态下远离催化剂上的酰胺部分,因此,生成绝对构型为(2R,5S)的咪唑烷化合物。

文信息

Enantioselective [3+2] Cycloaddition of Donor-Acceptor Aziridines and Imines to Construct 2,5-trans-Imidazolidines

Jianglin Qiao, Shiyu Wang, Xiaohua Liu, and Xiaoming Feng

课题组主页

http://chem01.scu.edu.cn/chem-asl/

Chemistry – A European Journal 

DOI: 10.1002/chem.202203757

 

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