Chem. Eur. J. ：金催化的endo-选择性环氧开环反应及其在构建聚醚类多环骨架上的应用

四氢吡喃骨架广泛存在于许多类天然产物和小分子化合物中并起着重要的生物学功能（图1A）。同时根据美国FDA橙皮书显示：四氢呋喃作为药物化学中的优势骨架组成了小分子中药物中第六个最常见的环状系统。自从聚醚类海洋毒素brevetoxin B被首次发现以来，有超过50个海洋聚醚毒素被陆续分离。这些海洋毒素大部分作用于细胞膜的电压门离子通道显示出神经毒性，然而也有例外，比如brevenal作为孤儿药被美国FDA批准用于治疗囊性纤维化。1985年，日本化学家Nakanishi推测此类天然产物的生源合成途径可能是多环氧前体经过了一步分子内的全-endo-选择性串联环氧开环反应（图1A）。然而，根据Baldwin规则5-exo-选择性环氧开环环化要优于6-endo-选择性（图1B），因此Nakanishi假说在化学层面上是很难实现的。MLP毒素和其他含四氢吡喃的天然产物的复杂、独特和有趣的结构，以及它们不同的生物活性和治疗潜力，激发了化学家开发新的方法来促进环氧化物的6-endo型选择性开环（图2A）。尽管在该领域已经取得了无数成就，为实现更好的官能团相容性、更高的效率和更高的聚环氧化物endo-选择性的级联环化而精心设计的温和条件仍然具有强烈的吸引力。

图1 A. 含有四氢吡喃骨架的代表性天然产物。B. Baldwin规则。

图2 A.已报道的6-endo环氧开环方法。B. 本项工作。

基于此，中国科学院上海药物研究所李奇课题组报道了一种基于金催化的6-endo选择性环氧开环反应体系（图2B）。利用该转化，环氧化合物在各种氧亲核官能团的作用下都能高效生成逆Baldwin规则的6-endo选择性环化产物。此外，作者通过该反应可以模拟Nakanishi假说，以“多米诺形式”实现了多环氧底物的全-endo-选择性串联环化构建海洋聚醚毒素的亚单位。最后，基于这一方法学也顺利的合成了海洋天然产物Lituarines中的核心5/6/6三环骨架，证明了该方法的实用价值。本工作反应条件温和、底物适用范围广，为含有四氢吡喃的化合物和海洋聚醚类天然产物的合成提供了新的思路和解决方案。

论文信息

Gold-catalyzed endo-selective Ring-opening of Epoxides and its Application in Construction of Poly-ethers

Kehuan Wu, Kaiwen Kang, Dan Liu, Chiyue Zhang, Xinyu Wang, Miaocheng Zhang, Qi Li

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202400234