EurJIC：镓(III)化合物在癌症化疗中的应用

癌症的治疗仍然是一个多学科难题，而化疗仍然是临床癌症治疗的最后一道屏障。相比于传统有机小分子来说，由于金属中心具有独特的反应和配位化学性质，为肿瘤和癌症的治疗提供了丰富的作用机制。更重要的是，金属药物由于其丰富的光、电、磁性质，有望被开发为集诊断和治疗一体的多功能诊疗试剂。早在上世纪，镓的放射性同位素67Ga能释放出γ射线，是临床上诊断检测淋巴瘤分期的金标准；而68Ga则作为正电子发射断层扫描（PET）试剂用于早期肿瘤的诊断。硝酸镓就被用于抗非霍奇金淋巴瘤活性研究，表现出独特的抗肿瘤效果和机制，后续的机制研究发现，硝酸镓的抗肿瘤活性同Ga³⁺与Fe³⁺的相似性密切相关，即Ga³⁺作为“伪铁”，干扰肿瘤细胞生理代谢过程。

北京大学张俊龙教授发表综述，从化学角度出发，主要介绍了镓的抗癌机制以及新型的镓配合物抗癌试剂，引导人们在关注传统镓试剂药理的同时，鼓励重新思考其新的可能抗癌机制。Ga³⁺离子与Fe³⁺在电荷、离子半径、水合能等方面具有高度相似性；不同的是，由于Ga³⁺是P区元素，其氧化还原相对惰性，在生理条件下，保持+3价态。因此，由于硝酸根离子的弱配位性，硝酸镓在生理环境中被视为完全电离，游离出来的Ga³⁺在体内通常作为Fe³⁺的竞争性抑制剂。在血液循环中，Ga³⁺作为Fe³⁺的类似物，可以与转铁蛋白（Tf）相结合，并通过转铁蛋白受体（TfR）介导的内吞进入肿瘤细胞。内吞泡酸化后，Ga³⁺释放进入细胞各个亚细胞结构行使不同的功能。核酸还原酶（RR）是一种Fe³⁺依赖的氧化还原酶，催化核糖核苷酸脱氧生成脱氧核糖核苷酸，为DNA的合成提供原料。而Ga³⁺能够取代活性中心的Fe³⁺,从而抑制核酸还原酶的活性，从而抑制肿瘤细胞DNA复制、实现细胞周期阻滞并抑制其增殖。除此之外，Ga³⁺还能抑制线粒体呼吸链中的含铁蛋白，破坏线粒体电子传递链，从而诱导活性氧的产生，引发细胞氧化应激，激活线粒体凋亡途径。

Figure 1：简单Ga³⁺离子的抗癌机制

硝酸根离子的弱配位性导致游离的Ga³⁺在血液循环中发生水解、沉淀以及与蛋白结合，导致其物种分布十分复杂，未知毒副作用明显，有效浓度大大降低。为解决这一问题，人们开发了系列配体，通过配位化学的手段解决金属离子的物种分布问题。继简单镓盐之后，二齿配体螯合物麦芽糖酸镓和8-羟基喹啉镓作为第二代镓抗癌试剂被开发出来，大大提高了有效浓度。而第三代镓抗癌试剂则更加丰富。以缩氨硫脲为代表的三齿配体、以咔咯和N,N’-双水杨醛缩乙二胺（Salen）为代表的的四齿配体提供了更加丰富的抗癌活性和更好的抗癌肿瘤效果。其中，具有光学活性的咔咯镓配合物不仅能被开发为光学诊疗试剂，同时具有光动力治疗的活性。而不同的配体结构为镓配合物提供了其他独特的抗癌机制，如：作者在2020年报道的Gasalen配合物通过靶向细胞中蛋白二硫键异构酶A3（PDIA3）诱导内质网应激，从而导致细胞死亡。

这篇综述总结了简单镓试剂（镓盐）的抗癌机制，以及近年来新型镓配合物的研究进展。展望了未来镓抗癌试剂的发展方向。在抗癌机制方面，应抓住Ga³⁺和Fe³⁺的相似性和不同点，探究镓试剂对铁依赖过程的影响；同时，更要关注配体结构对药效的影响，探究其抗癌新机制。在成药方面，要考虑到配合物的生物相容性等性质，为镓药物走向临床提供坚实的理论和应用基础。

论文信息：

Gallium (III) Complexes in Cancer Chemotherapy

Xin-Xin Peng, Prof. Song Gao, Prof. Jun-Long Zhang

European Journal of Inorganic Chemistry

DOI: 10.1002/ejic.202100953