EurJOC：基于1,4-烯二酮的双环化-重排反应

长江大学舒文明团队与华中师范大学吴安心课题组合作发展了一种基于1,4-烯二酮的双环化-重排反应，合成了四取代呋喃以及呋喃[3,4-d]嘧啶2,4-二酮。

1,4-烯二酮是一种简单易得的底物，由于其包含多个官能团，具有独特的亲电性，在有机合成中经常用来合成各种杂环化合物。基于1，4-烯二酮的环化反应策略，课题前期已经开发了一系列的反应，比如合成乙内酰脲（Org. Lett. 2010, 12, 4026-4029.）、多取代呋喃（Tetrahedron 2011, 67, 5142-5149）、哒嗪（J. Org. Chem. 2012, 77, 9865-9870）、吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮（Chem. Commun. 2013, 49, 1729-1731）、呋喃并呋喃（Org. Lett. 2013, 15, 456-459）等。在本论文中，作者发展了DABCO促进的1,4-烯二酮与氰胺的双环化-重排反应，合成了脲基多取代呋喃。

作者考察了带有不同取代基的1,4-烯二酮在优化条件下反应的兼容性。无论是给电子基团（-Me、-OMe），卤素取代的(4-F、3-Cl、4-Cl、4-Br)，还是吸电子的(4-NO₂)、杂化（3-噻吩基、2-苯并呋喃基）、以及大位阻的萘环（α位和β位）都能很好进行该反应，得到了相应的产物。

图2 不同取代基底物兼容性考察

为证明多取代呋喃在有机合成中的应用，加热脲基多取代呋喃产物，可以进一步发生分子内环化反应，得到了一种新的杂环骨架[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。同样该反应具有广泛的官能团容忍性，各种取代基都能获得良好的收率（图3）。

图3 [3,4-d]嘧啶-2,4-二酮的底物拓展

为了验证反应机理，作者进行了一系列的控制实验，得到了呋喃并噁唑中间体，同时该结构也被X射线单晶衍射证实 (CCDC: 2264820)。基于上述的实验结果，作者提出了可能的反应机理，首先单氰胺在DABCO的存在下转化为相应的阴离子，然后与1, 4-烯二酮1进行aza-Michael加成并发生分子内环化，转化为2,3-二氢呋喃中间体A。中间体A进一步发生分子内环化，得到中间体B，随后异构化为更稳定的中间体呋喃并恶唑4。最后，4经历芳构化重排，转化为脲基呋喃化合物3。在加热条件下，多取代的呋喃化合物3可以再次发生环化反应，得到[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮5，如图4所示。

图3 可能的反应机理

综上所述，本工作提出了一种通过DABCO促进的1,4-烯二酮与单氰胺的双环化-重排反应合成多取代呋喃的方法。在加热条件下，4-脲基呋喃-3-羧酸酯产物可通过分子内取代环化转化为呋喃[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。该方法具有反应条件温和，起始材料简单和底物范围广等优点，为制备高功能化的呋喃提供了一个便捷的途，并且合成了一个新的呋喃并嘧啶二酮的杂环骨架，相信这些骨架在未来会有更多的应用。

论文信息

DABCO-Promoted Bicyclization/Rearrangement Reaction Synthesis of Tetrasubstituted Furans and Furo[3,4-d]pyrimidine-2,4-diones from 1,4-Enediones

Wen-Wen Zhang, Shao-Ting Gan, Zhao-Yi Qin, Mei Jin, Shan Liu, Prof. Dr. Wen-Ming Shu, Prof. Dr. An-Xin Wu

European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202300810