EurJOC：BrCCl3参与的无金属无催化剂的光诱导硫醇偶联

鉴于二硫键在天然产物、有机药物分子、农药化学品和有机中间体中广泛存在，二硫化物的合成已成为现代研究的重要领域。然而，许多合成方法仍然依赖于昂贵、有毒的金属试剂和其它有害试剂。因此，在生物活性小分子的研究中，开发一种用于合成二硫化物的廉价、操作简单、温和转化的方法是非常可取的。

最近，南京工业大学程夏民课题组报道了一种简便且无催化剂的含巯基化合物自偶联构建二硫化物衍生物的新方法。在室温和空气等条件下，他们使用可见光源照射廉价易得的BrCCl₃，诱导含巯基化合物发生氧化偶合反应，从而获取对称二硫化物。该反应体系条件温和、简单高效，且具有很好的底物适用性。

该反应体系首先考察了苄基硫醇的底物适用性范围，共拓展了15个苄基硫醇类底物，产率最高达98%。其中，选取对甲氧基苄硫醇1f进行了克级放大实验，以87%的产率拿到了相应产物，说明该策略有潜在的工厂经济效益。然后，作者将底物的范围扩展到苯硫酚，以60-96%的产率生成了相应对称二硫化和物。同样的条件下，脂肪族类底物也很容易参与反应。其中半胱氨酸衍生物以57%的产率成功实现偶联。这暗示了该策略通过光控在多肽和蛋白质中构建二硫键的潜力。

在通过控制实验分别证明了光、氧、BrCCl₃是该氧化偶联反应中必不可少的因素后，为了进一步研究清楚光诱导硫醇氧化偶联成二硫化物的机理，作者进行了自由基捕获实验。将模型反应在标准条件下加入一定量TEMPO，发现模型反应被抑制，且通过高分辨质谱证明了相应中间体（D和E）的存在。结合相关文献，作者提出了一个合理的机制：BrCCl₃很容易通过光解形成自由基A (Br•) 和B (•CCl₃)。所得自由基A或B通过HAT（氢原子转移）攫取氢原子形成自由基C，其与氧反应通过自由基偶联提供径向D。然后自由基 D 与硫醇 (RSH) 通过 HAT 交换形成硫醇自由基 E (RS•)，其进一步自偶联形成所需的产物二硫化物 F 和副产物 2-羟基过氧四氢呋喃 G。从而解释了为什么 THF 是能够促进反应的最佳溶剂。由于副产物 HBr 和 HCCl3 是易挥发物质，与其它化学计量或催化氧化方法，尤其是金属基氧化方法相比，该产品受污染的可能性可降至最低。

总之，该光诱导反应在温和条件下于空气中进行，避免了使用有毒金属、强酸、强氧化剂和催化剂。成功实现了底物范围广、产率高（高达98%）、更安全的目标，为二硫键化合物的制备提供了一种更简单便利的方法。

论文信息

Catalyst- and Metal-Free Photo-Oxidative Coupling of Thiols with BrCCl₃

Xiaoman Li, Jiali Fan, Dezhi Cui, Hui Yan, Shiquan Shan, Yongna Lu, Xiamin Cheng, Teck-Peng Loh

其中，论文第一作者为硕士研究生李晓曼，通讯作者为程夏民和鹿永娜。

European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202200340