分享一篇JACS上的文章，本文的通讯作者是来自Scripps 化学系的Christopher G. Parker教授，该课题组的研究方向是开发基于化学的方法来研究人类生物学和疾病病理学，以及研究利用小分子如何调节免疫反应等复杂的生物过程。
赖氨酸乙酰化是最常见的翻译后修饰（PTM）之一，发生在人类蛋白质的超过10000个位点，在细胞生命过程中起着关键作用。这种共价修饰是可逆的，其动态平衡由约40种赖氨酸脱乙酰酶（KDAC）和乙酰转移酶（KAT）共同介导，其失调与多种人类疾病有关，包括各种癌症，神经退行性疾病，自身免疫性疾病和代谢疾病。目前研究乙酰化功能的一个阻碍是缺乏选择性调节细胞中蛋白质乙酰化的工具。虽然传统的方法，如对KDACs或KATs的遗传或化学操控，已经使人们对乙酰化的功能取得了一定的了解，但是这些方法会诱导乙酰化修饰的整体改变，使得对单一蛋白上修饰相关的生物效应的解释复杂化，并且可能对蛋白质结构产生未知影响。
受到化学诱导二聚、PROTACs技术等的启发，作者发展了一种异体双功能分子可以实现动态和选择性地直接在细胞中诱导特定蛋白质上的乙酰化的方法。这一方法中，作者通过将 KAT与赖氨酸乙酰转移酶p300/CBP进行融合，同时将目标蛋白与FKBP12F36V进行融合，再利用他们发展的AceTAG（通过连接基团将KAT 结合配体和FKBP12F36V结合配体连成异体双功能分子），可以实现对特定蛋白上位点选择性的乙酰化。
通过使用AceTAG，作者证明了KAT-p300/CBP可以直接募集到组蛋白H3.3、p65/RelA 和p53附近，导致这三种蛋白上功能相关位点的乙酰化，同时作者证明了AceTAG介导的乙酰化是剂量控制的、可逆的以及快速的。为了更可靠地表征使用 AceTAG 诱导的目标蛋白质乙酰化的位点选择性，作者通过定量质谱的方式监测了AceTAG-1诱导的细胞乙酰化，发现p300/CBP募集到细胞中的H3.3时，优先被乙酰化的位点是K18、K23和K27，而其它的蛋白和位点上均无乙酰化修饰水平的变化，这说明AceTAG对标记的蛋白质靶标具有很好的选择性。
总而言之， 本文开发了一种可对特定蛋白进行选择性乙酰化的工具，且广泛适用于缺少高选择性配体的蛋白。
文章作者：LSC
责任编辑：LDY
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c07850
文章引用：DOI：10.1021/jacs.1c07850
