今天给大家分享一篇JACS上的文章Chemoselective and Site-Selective Reductions Catalyzed by a Supramolecular Host and a Pyridine−Borane Cofactor,本文通讯作者是来自加州大学伯克利分校的F. Dean Toste教授,Kenneth N. Raymond教授,Robert G. Bergman教授,其课题组研究方向分别为有机金属化学;配位与生物无机化学、生物物理化学、超分子化学;有机与无机化学中的合成与反应机理。
超分子主客体催化剂可通过非共价作用力,保护反应免受溶剂或其它试剂的竞争,实现精确的分子控制。近来化学家希望将这些主体发展为酶类似物,实现温和、水溶剂条件下的高选择性与反应活性,但对生物大分子例如蛋白质的反应仍较少。作者由酮还原酶的基于吡啶的辅因子(pyridine-based cofactor of ketoreductase enzymes, KREDs)出发,发展了超分子主体调控的吡啶-硼烷还原反应,可在碱性、水溶剂条件下与包含酮、醛在内的小分子反应,并可与肽段、蛋白质上的Lys进行位点选择性反应。
高度阴离子的Ga4L6 host-1可通过结合与稳定阳离子中间体与过渡态,催化一系列酸激活的有机反应,作者认为酮、醛等的还原中的质子化中间体也会被其捕获。通过筛选发现,吡啶-硼烷能通过疏水相互作用与host-1结合,很好适应这个超分子主体进行还原反应,并且在缺乏酸催化剂时副反应也少。作者发现在超分子主体存在下,吡啶-硼烷能将一系列酮在水溶液中还原为对应的醇,而在加入四乙基胺盐作为host-1结合的抑制剂后,反应产率急剧下降。作者发现疏水长链会导致产率下降,虽然底物需要通过疏水相互作用结合到host-1上,但困难由于与吡啶-硼烷的结合发生了竞争,反而使产率下降。作者也测试了烯酮的还原反应,结果发现主要形成1,2还原的产物,而非1,4还原,可能由于host-1中吡啶-硼烷与烯酮的构型更容易发生1,2还原,并且对羰基质子化的阳离子的稳定作用使C-O键的还原更容易发生。作者也发现该反应也能还原肟,并且不像传统使用的硼氢化钠会导致过度还原为胺,而是形成对应的羟胺。类似的,腙也可被还原为对应的肼。实验也发现能通过一锅法反应,直接在原位使用醛与羟胺生成肟并还原。
作者发现将底物连接阴离子的羧基可以与底物和host-1间的疏水作用部分抵消,使含长链烷基底物的反应也能发生,据此作者将此反应应用在更大的底物Lys上。作者将4-氟苯甲醛与Lys共同进行反应,并条件酸碱性使反应更倾向形成还原胺化的产物,而非4-氟苯甲醛直接还原的醇。结果发现还原胺化更倾向于发生在Lys侧链氨基而非主链氨基上。使用Gly进行竞争反应也发现反应更倾向于发生在Lys的侧链上。因此作者将此反应应用在肽段上Lys的选择性反应上,此前对N端氨基的选择性还原胺化反应较成熟,但对Lys侧链的选择性反应较少。作者使用五氟苯甲醛与肽段进行反应,发现能选择性对Lys侧链进行修饰,而使用氰基硼氢化钠进行对照的还原反应则发现了N端修饰产物。作者也成功对胰岛素的Lys进行了选择性修饰。
本文作者:JGG
文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c12479
文章引用:DOI:10.1021/jacs.0c12479
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