醇类化合物C-O键断裂是将醇转化为其他有用结构的重要途径。例如1. C-O亲电试剂与有机金属试剂，硼试剂等亲核试剂偶联。2. 过渡金属催化的C-O化合物与亲电试剂偶联。这类方法需要高反应活性,对水敏感的亲核试剂，例如Tf2O, RSO2Cl,RCOCl。近日，兰州大学舒兴中教授团队利用动态动力学策略，发展了一种高效，高普适性的醇官能团化策略。反应利用草酸二甲酯作为活化剂，与之前活化剂相比，其具有较稳定的化学性质，且便宜易得，官能团兼容性好。该试剂与醇进行平衡反应，生成的草酸烷基酯可以参与偶联反应。
图1
苄醇的催化芳基化反应被用作合成二芳基甲烷的高效方法，在此之前得到了许多发展。最经典的是傅克芳基化反应（图2-a），但该方法对于缺电子芳环的适用性不好。还有后续发展的金属催化芳基苄醇与芳基亲核试剂的偶联反应（图2-b）。2018年，OrganicLetter报道了使用芳基碘化物可实现苄醇的交叉亲电芳基化反应。在这项研究中，需要化学计量的低价钛络合物才能将醇活化为苄基自由基，而且Ar- Cl和Ar-OTf 无法实现该反应（图2-c）。
图2
近日，作者舒兴中教授课题组报道了镍催化动态动力学策略的亲电交叉偶联反应，反应在温和的条件下进行，底物适用性广，官能团兼容性好，可以成功通过该方法实现一些生物活性分子的合成。
最近，科学家们发展了草酸烷基甲酯作为催化烷基化反应理想的偶联试剂，但这类试剂通常对水敏感，不能使用硅胶柱层析。原料的合成带来了困难，于是作者设想使用苄醇和草酸二甲酯（DMO）作为原料原位生成草酸烷基甲酯，再进行偶联反应，作者进行了如下核磁实验验证了原位生成的草酸烷基甲酯（图3）。不加入镍催化剂时没有草酸烷基甲酯产生，加入镍催化剂后，延长反应时间至120h，得到接近一半产率的草酸烷基甲酯。
图3
加入亲电偶联试剂3a后，作者对反应条件进行了筛选，使用了两种配体：dppf和1，10-邻菲罗琳，并加入了Mn单质。
图4
接着作者对底物普适性进行了考察：对于苄醇中芳环上不同位置的取代基，各类吸电基，供电基，还有-CN等通常在亲核试剂存在的情况下不兼容的取代基都能有较好的收率。还有各类杂环的底物都能兼容（图5）。接着作者考察了芳基OTf的底物范围，包括一些活泼官能团也能耐受（图6）。
图5
图6
值得注意的是，作者更换了不同亲电试剂的类型（图7，8，9），将ArOTf换成价格更低的ArClr时，反应也有较好的适用性。而ArCl在以往的偶联反应中是不常见的。当亲电试剂更换成ArBr，ArI，也有较好的适用性。
图7
图8
作者还考察了一些带有亲核取代基的苄醇，这些取代基在以往的亲电偶联反应中通常是不耐受的，这也体现了该方法的优越性（图9）。作者的方法证明了与与常规交叉偶联相比独特的选择性，从而使Ar-M可用于进一步的功能化（图10）。
图9
图10
此外，作者还做了一些应用（图11，12，13），使用该方法能够将2-呋喃甲基结合到生物活性分子中（图10），药物化合物的简要合成（图11）以及多肽修饰和缀合（图12），这些都是具有挑战性的问题（详见文章doi.org/10.1021/jacs.0c12462）。
图11
图12
图13
接着作者对反应机理进行了研究，在不存在DMO的情况下，醇1a与3a的反应没有得到产物，并且醇1a被定量回收。在镍催化下，1a与DMO的酯交换反应顺利进行。此外，在没有DMO的标准条件下，草酸酯2a与三氟甲磺酸酯3a的反应以83％的产率提供了偶联产物4a（图14）。这些结果表明反应过程中可能涉及草酸苄酯的形成。
图14
为了证明反应过程是否存在被原位生成的碱催化醇和草酸盐的酯交换反应，作者做了如下实验（图15），结果说明酯交换被碱催化。
图15
与电催化机理类似，作者提出碱催化机理如下（图16）作者提出该过程涉及碱性酯交换反应和苄醇阴离子再生过程。
图16
接着，作者考察了AlCl3的作用，作者提出AlCl3既可以降低草酸盐的浓度，又可以提高芳基三氟甲磺酸酯的反应活性，这可能有助于提高交叉产物的选择性。
图17
草酸苄酯和芳基亲电试剂都将与Ni（0）反应生成苄基-NiII（L）X和Ar-NiII（L）X中间体。为了确定首先形成哪种中间体，作者研究了草酸盐2a和三氟甲磺酸芳基酯3b与Ni（0）的相对反应性（图18）。反应10 h时，消耗的3a比3b多3倍。同时，来自草酸酯的二聚体38是主要成分，但是未观察到来自三氟甲磺酸芳基酯的副产物。这些结果说明了草酸苄酯可能首先与镍反应。
为了进一步证实这一假设，作者合成了的Ar-NiII（dppf）Cl 41。如果反应以Ar-Cl开始，则与Ar-NiII（dppf）Cl 41（1.0当量）的初始反应速率将比Ni（dppf）Cl2（10 mol）催化的反应速率更快 ％）。但是，图18b中与预期结果的相反。该结果进一步证实草酸苄基酯与镍是反应的第一步。
图18
为了确定草酸苄基酯是否通过自由基过程被活化，作者进行了如下实验（图19）。这些结果表明草酸苄基酯可能通过自由基过程被镍催化剂活化。
图19
于是作者提出如下催化循环（图20）：镍/锰催化的醇与DMO发生酯交换反应生成草酸苄酯。草酸酯与Ni（0）反应（可能通过自由基过程），然后用Mn还原，可得到苄基-Ni（I）。苄基Ni（I）中间体与芳基亲电试剂的氧化加成，然后进行还原消除，得到目标产物。
图20
总结：作者报道了首例动态动力学交叉亲电偶联反应，该反应能够使苄醇与芳基亲电子试剂进行脱氧反应。该反应底物范围广泛，官能团相容性好，选择性高。这项工作建立了通过交叉偶联方法对醇进行脱氧官能化的新策略。
文章链接：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c12462
