海洋天然产物因其新颖的化学结构、广泛的生物活性和独特的作用机制而受到了众多有机化学家的广泛关注。Penicibilaene A（1）和B（2）是由中国科学院海洋研究所王斌贵研究团队从海洋青霉属真菌MA-267中分离得到的倍半萜烯类天然产物（Scheme 1B）。Penicibilaene A（1）和B（2）具有广泛的生物活性，如抗肿瘤和抗真菌活性，尤其是化合物2，其具有比zeocin抗生素更强的抑菌活性，具有潜在成药价值。从结构上看，Penicibilaene A和B具有由[3.3.1]桥环和[4.3.0]并环构成的三环[6.3.1.01,5]十二烷骨架，含有五个连续的手性中心，其中包括一个全碳季碳中心和两个氧杂季碳中心。Penicibilaene A和B因其结构的独特性和广泛的生物活性而吸引了诸多有机化学家的注意，但目前尚未有其全合成的相关报道。
萜类化合物是自然界中种类最丰富且具有广泛生物活性的一类天然产物，广为人知的青蒿素、紫杉醇、人参皂苷和赤霉素都属于这类化合物。萜类化合物通常具有复杂的化学结构，这给其全合成增加了不少难度，但这也恰恰是吸引有机化学家的地方。2009年，美国Scripps研究所Phil S. Baran教授受萜类化合物生源合成启发，提出“两相法”合成策略，并成功实现了不少天然产物的高效全合成（Scheme 1A）。受Baran教授的启发，美国芝加哥大学董广彬教授利用“C-C键活化/C-H键官能团化”策略成功实现了Penicibilaene A（1）和B（2）的首次全合成（Scheme 1B）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c04335）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过对Penicibilaene A（1）和B（2）的结构分析，作者发现取代基的位置呈现出一种1,3,5-三取代基的模式（Scheme 2A）。目前实现1,3,5-三取代基骨架化合物的对映选择性合成，主要依靠aldol缩合或烯丙基化与氧化裂解策略。作者提出是否能以简单易得的烷基酮为原料，通过多次α,β-去饱和化和β-官能团化实现官能团的引入，并以此为合成思路对化合物进行了逆合成分析。
Penicibilaene A（1）和B（2）的逆合成分析（Scheme 2B）：
基于先前提出的合成思路，作者提出假设：Penicibilaenes可从中间体3通过α,β-去饱和化和β-官能团化反应合成得到，而中间体3可由化合物4再次通过α,β-去饱和化和β-官能团化获得，化合物4则由化合物5经水解和脱羧反应得到。环丁酮6通过关键的“切断-缝合”策略实现C-C键活化，从而构建具有核心三环骨架的化合物4。环丁酮7、烯酯8和炔酯9经Cu催化的三组分偶联反应可合成关键中间体6。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
“切断-缝合”前体6的合成（Scheme 3）：
基于逆合成分析，化合物8在DIBAL-H和Br2条件下依次发生还原和溴化反应，经两步得到化合物10。与此同时，环丁酮7经Hunsdiecker反应和羰基保护以两步69%产率得到化合物11。接着，在Cu催化条件下，化合物10、化合物11和商业化的炔酯9发生三组分偶联反应，并经HCl脱保护以50%的分离产率得到关键中间体6。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接着，作者对关键的“切断-缝合”策略进行了研究（Figure 1）。由于存在竞争性脱碳反应和缺乏刚性骨架促进环化等问题的存在，相比于苯并环丁酮化合物，饱和环丁酮化合物的分子内[4+2]环加成反应极具挑战性。因此，作者认为环丁酮和烯烃间的连接片段对于“切断-缝合”反应是十分重要的。基于已报道的连接片段Lk1-3，作者尝试了三取代烯烃（Lk4）作为连接片段，发现烯烃容易发生异构化，并不利于环化反应的发生。除此之外，作者还尝试了含有环氧、羟基和醚的连接片段（Lk5–7），但均不适用于环化反应。最后，作者发现酯基取代烯烃片段Lk8作为Linker时，共轭作用和吸电子基可以有效抑制双键迁移，四取代烯烃的刚性结构有利于环化反应的发生。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者对关键步骤的催化条件进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现在已报道的催化条件下，并没有观察到环化产物的生成。然后，作者在相同反应条件下，加入添加剂ZnCl2或Zn(OTf)2，或降低导向基团DG-1的当量时，发现反应能以12%-23%的GC产率得到环化产物。此外，作者还发现，适当延长反应时间能够提高反应产率。最后，在保持添加剂不变的条件下，将导向基团DG-1替换成DG-2或DG-3时，反应能以35%-48%的GC产率得到目标产物。经过筛选，作者确定了[Rh(C2H4)2]2Cl2（10 mol％）和P(3,5-C6H3(CF3)2)3（40 mol％）为催化剂、DG-3（20 mol％）为导向基团、Zn(OTf)2为添加剂、甲苯为溶剂的反应条件。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Penicibilaene A（1）和B（2）的合成（Scheme 4）：
完成三环骨架的构建后，化合物5在LiOH和AIBN条件下依次发生水解和Barton脱羧，经两步得到化合物4。4在醋酸钯催化下发生α,β-去饱和反应，仅以38%的产率得到化合物14。作者发现这一步产率较低，于是另辟蹊径，先利用TMSCl将化合物4烯醇化，再经硒化反应和顺式消除能以68%的产率得到化合物14。接着，14经硼酸化氧化在C4位插入羟基得到化合物15，再经过LaCl3和甲基溴化镁处理以两步88%的产率得到单一的非对映异构体16，利用IBX氧化C4位羟基得到酮3。作者发现，由于C6位三级醇的存在，导致许多构建羰基α位双键的方法均无效，多番尝试后发现用LDA和化合物19处理化合物3，能以51%的产率得到烯酮产物17，并且C6位羟基无需保护。接下来，化合物17的双键通过Cu介导的共轭加成在C2位引入甲基得到单一的非对映异构体18。最后，作者将18用NMe4·BH(OAc)3处理以高产率得到目标化合物Penicibilaene A（1），而1经化学选择性酰化得到目标化合物Penicibilaene A（2）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：作者提出“C-C键活化/C-H键官能团化”的合成策略，并以“切断-缝合”为关键步骤成功实现了Penicibilaene A（1）和B（2）的首次全合成，该合成策略高效简洁且具有借鉴意义。
