发表在JACS 上的Stability Enhancement of a π‑Stacked Helical Structure Using Substituents of an Amino Acid Side Chain: Helix Formation via a Nucleation−Elongation Mechanism，文章的通讯作者是日本大阪大学的Naoya Kanbayashi和Kiyotaka Onitsuka。

蛋白质中α-螺旋和β-折叠是最基本的二级结构，它们的形成是蛋白质折叠的关键。这些二级结构通过多肽主链中酰胺氢原子和羰基氧原子的氢键网络稳定，这种复杂的结构启发了具有特殊二级结构的聚合物设计。

作者先前报道了一种新型的π-堆积螺旋聚合物的合成（图1a），其层状的螺旋二级结构基于主链上相邻的喹啉之间的π-π相互作用和侧链的丙氨酸之间的氢键作用形成。然而该二级结构在高温或极性溶剂中不稳定，容易解散。为了开发该类型聚合物的应用，需要基于对二级结构的理解进行新的分子设计，使结构更稳定。

含丙氨酸侧链的poly-1-Ala π-堆积螺旋结构如图1b所示，虽然邻近丙氨酸的酰胺键可以相互形成氢键，但是由于甲基的位阻较小，两个侧链间仍具有较大的空隙，这就使得酰胺键容易暴露于溶剂中。

图1. 作者先前(a)工作以及(b)结构； (c)本工作中的聚合物结构

为了构建稳定的π-堆积结构，作者合成了一系列不同侧链的衍生物，并对其性质和稳定性进行了系统的研究（图1c）。作者发现π-堆积螺旋结构的稳定性取决于氨基酸基团α-取代基的体积大小。以环己基丙氨酸衍生物作为侧链的poly-1-Cha，即使用DMSO作为氢键竞争剂，螺旋结构也能保持稳定。在本文的后一节中，作者提出了一种独特的成核增长的聚合机制。

图2. 聚合反应以及取代基结构

以下为具体研究内容：作者首先使用Pd催化剂实现了带有不同氨基酸侧链的单体的聚合反应（图2），并用圆二色光谱证明了这些聚合物的二级结构与先前工作一致，均为螺旋结构。作者也结合圆二色光谱以及紫外光谱证明了具有大位阻取代基氨基酸的结构有更规整的螺旋结构。同时，作者通过变温的圆二色光谱证明了当温度升高时，poly-1-Cha比poly-1-Ala表现出了更高的螺旋结构稳定性（图3）。

图3. 不同温度下的poly-1-Cha与poly-1-Ala圆二色光谱

作者之后通过DMSO以及CHCl₃溶剂比的不同，来测试不同螺旋结构受到氢键竞争剂的影响。圆二色光谱结果表明当DMSO比例增高时，各衍生物结构的信号均有所下降，只有poly-1-Cha₅₀下降不明显，这表现了该结构中的分子内氢键基本上不受到DMSO的影响，螺旋结构保持稳定。

图4. 聚合物结构的DFT计算结果

作者还对各聚合物结构进行了DFT计算，提出了π-π堆积的结构（图4）。

图5. 亮氨酸侧链单体（1-Leu）的聚合动力学

作者在使用大位阻基团为侧链时，发现了其具有独特的聚合动力学现象。以亮氨酸为例，在聚合进行33 min时出现了聚合几乎停滞的现象，而后速率又突然加快，在130 min后转变为快速的聚合（图5）。作者猜想在反应中段存在类似成核增长的机制，即在聚合中段不可逆地形成螺旋二级结构，之后该二级结构可以加速聚合反应。（图6）

图6. 成核增长的聚合动力学机制

综上所述，作者合成了一系列带有不同氨基酸侧链的π-堆积螺旋结构，并对其性质和稳定性进行了系统的研究，最终得到了耐高温以及氢键受体溶剂的螺旋结构。同时，作者还提出了一种独特的成核增长的聚合机制来解释该体系的聚合动力学。

DOI: 10.1021/jacs.2c01337

Link: https://doi.org/10.1021/jacs.2c01337