通讯作者：张效勇 深圳湾实验室，王林清 兰州大学，杨东旭 兰州大学

作者：Yingfan Xu, Dan Liu, Feiyun Gao, Shixin Li, Xiaoyong Zhang*, Linqing Wang*, Dongxu Yang*

亚胺是常见且经典的化学合成原料，在有机合成中经常作为模型底物“model substrate”进行反应研究。同时，一些低活性亚胺，通常称为席夫碱，可作为常见配体在金属催化中发挥重要作用。而常见的高活性亚胺，例如Boc-、Ts-或Dpp亚胺在化学反应中则常作为反应底物存在。这些亚胺来源广泛、结构易于调整且容易合成，因此，开发其作为配体应用具有重要研究价值。然而，这些作为模式底物的高活性亚胺作为金属催化中的配体研究时，存在以下挑战：（1）高活性单亚胺结构存在不稳定性；（2）这些亚胺通常是活性较高的亲电试剂，其易于与广泛的亲核试剂发生反应；（3）在不对称反应的情况下，需要在其结构中引入有效的手性元素；（4）这些类型亚胺作为“经典模型底物”的刻板印象也限制了其它方面的应用拓展。考虑到上述原因，作者思考是否有可能在金属催化反应中探索这些活性亚胺作为配体或辅助配体，以拓展活性亚胺在有机合成中的应用。此外，在金属催化的不对称反应中，利用高活性亚胺作为辅助配体也可提供一种可行的替代催化策略（图1）。

图1. 高活性亚胺作为传统经典底物或非手性配体

兰州大学杨东旭课题组一直致力于原位金属镁催化不对称反应研究。近日，该课题组报道了Dpp-亚胺可作为高效添加非手性配体，应用简单的BINOL/Mg催化剂即可实现高对映选择性分子内不对称oxa-Michael加成反应。作者发现亚胺的引入不仅可以为反应提供良好的手性催化环境，同时对于反应的速率也起到了显著的促进作用。该研究为配体助力金属催化策略的发展提供了新的研究思路（图2）。该成果于近期发表于JACS Au（DOI: 10.1021/jacsau.3c00584），兰州大学杨东旭教授、王林清副教授与深圳湾实验室张效勇博士（理论计算部分）为共同通讯作者，兰州大学研究生许颖钒、深圳湾实验室刘丹为文章共同第一作者。

图2. 高活性亚胺作为添加配体促进分子内不对称oxa-Michael反应

作者通过详细的机理验证实验，包括对Dpp-亚胺与BINOL/Mg复合物之间的³¹P NMR研究、ESI捕获结果、多重对照实验与不同添加配体的研究和比较、原位¹H NMR研究底物与Dpp亚胺配体之间的关系，以及酚底物与催化复合物之间的关系，揭示了亚胺配体的引入不仅可以有效提升环化反应的立体选择性，同时Dpp-亚胺对于oxa-Michael反应过程中氢转移过程具有显著催化作用（图3）。

图3. 控制实验、原位核磁等机理研究

进一步的理论计算结果表明，Dpp-亚胺添加配体的引入发挥三种作用（图4）。首先，Dpp-亚胺与Binol/Mg配合物一起形成手性口袋，有利于底物以pro-R构象进行结合和反应。其次，亚胺添加剂的配位可以调节金属对酚氧负电中心的稳定作用，并避免形成稳定低活性的去质子化中间体。这种效应可以解释当在反应中引入添加剂时速率提高的原因。第三，Mg/Binol/添加剂形成的微环境有利于pro-R底物的去质子化和亲核攻击步骤以协同途径完成，而不是无添加剂催化剂时所呈现的分步途径。这体现了添加剂在切换反应通道中的奇特作用。这三个因素有望解释实验结果，即在添加剂存在下的反应显示出比无添加剂反应更好的对映选择性和更高的反应活性。

图4. 部分理论计算结果

综上所述，作者通过添加DPP-亚胺配体调控实现了镁催化高对映选择性分子内不对称oxa-Michael反应。机理研究结合DFT计算表明亚胺配体的引入发挥控制手性环境、调节关键中间体的稳定性和活性、以及控制反应通道的作用。该反应实现了高活性亚胺作为有效配体促进金属催化不对称反应的目标，为活性亚胺的广泛应用与基础催化策略的发展提供了新的思路。

JACS Au 2023, ASAP

Publication Date: December 21, 2023

https://doi.org/10.1021/jacsau.3c00584

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