近年来，小分子有机胺催化的醛对硝基烯烃的不对称共轭加成反应受到较大关注，这是由于该反应的产物，即光学纯的γ-硝基醛是包含γ-氨基酸、γ-丁内酯、3,4-二取代吡咯烷在内的一系列生物活性分子的合成砌块。目前，有机胺催化的该类反应生成的产物以1,2-syn构型为主，这是由于反应中生成的亲电s-trans–E构型的烯胺中间体与硝基烯烃发生Si/Si进攻导致的（Fig. 1-a）。其中，硝基与烯胺中间体的氮原子之间的静电作用能够促进这种反应历程。而迄今仅有的醛对硝基烯烃的反式共轭加成则需要以Z-构型的硝基烯烃为底物，或通过氢键诱导强制生成Z-构型的烯胺中间体以及C2对称的二级胺生成烯胺中间体。但这些方法仅对位阻要求不高的丙醛适用，因此目前还缺少一种对不同醛底物通用的与硝基烯烃进行反式共轭加成的方法（Fig. 1-b）。最近苏黎世联邦理工学院的Helma Wennemers教授结合此前工作，精心设计了一种基于三肽的有机胺催化剂，在催化剂的Cδ位引入两个甲基基团，通过位阻效应迫使反应中生成s-cis-构型的烯胺中间体，其与硝基烯烃发生Re/Si进攻，能够以trans选择性生成产物γ-硝基醛（Fig. 1-c）。该反应对不同的醛底物以及硝基烯烃底物均适用，相比于传统方法具有更高的实用价值。催化剂侧链的谷氨酸残基中的羧基能同时作为硝基的络合基团以及质子给体，保证了催化剂的高活性。通过核磁以及DFT对反应机理进行研究后，作者认为该反应基于Curtin–Hammett模型，即中间体能量高低而非中间体组分决定了反应的立体选择性。相关工作发表于Nat. Catal. （DOI: 10.1038/s41929-019-0406-4）。
（图片来源：Nat. Catal.）
作者首先对该反应的可行性进行了研究（Fig. 2）。作者利用此前发展的顺式选择性催化剂1催化丁醛与硝基苯乙烯的加成，反应能以1:35的比例得到顺式加成产物。而在催化剂Cδ引入两个甲基后，反应则以0.8:1的anti/syn选择性得到一对混合物。这证明肽催化剂的Cδ取代类似物能够对反应的立体选择性产生决定性影响。
（图片来源：Nat. Catal.）
作者在研究过程中还发现了其他问题：尽管上述实验证明该策略在理论上是可行的，但是产物的ee值仅为59%，说明反应条件需要进一步优化（Table 1）。由于肽催化剂中的羧基对催化活性至关重要，作者设计了一系列催化剂2的类似物以测试其收率及立体选择性。此外，作者还对质子溶剂（MeOH, CHCl3/iPrOH（9:1））,非质子溶剂（THF, MeCN, dioxane, CH2Cl2, DMSO）进行了筛选。通过对反应参数进行一系列优化，作者最终得到了最优条件：以5 mol%基于八氢吲哚-2-羧酸（Oic）的有机胺5为催化剂，底物在-20 ℃下于dioxane/MeCN（1:1）中反应，能以大于95%的转化率、6.5:1的反式选择性及98%的ee值得到反式加成产物3a。
（图片来源：Nat. Catal.）
作者随后在最优条件下对该反应进行了底物扩展（Fig. 3）。通过对一系列不同的醛底物和硝基烯烃进行组合，作者发现该反应具有优秀的反式选择性（anti/syn为3.5:1至>20:1）和对映选择性（96-98% ee）。与此前发展的方法不同，带有较大位阻取代基的醛同样能以较高的收率和立体选择性生成γ-硝基醛。通过增加催化剂负载量（20 mol%），即使是烷基的硝基烯烃也能以高对映选择性生成反式为主的产物。这些结果均证明了三肽催化剂5在催化醛与硝基烯烃的反式共轭加成中具有极高的价值。
（图片来源：Nat. Catal.）
为了究明反应机理，作者对反应中苯乙醛的烯胺中间体通过低温核磁技术及DFT计算进行了研究。通过理论计算，作者找到了两种主要的低能构象，这两种构象均高度保守，表现为折弯形，更重要的是，均为s-cis-构型。低温ROESY谱表明在反应体系中，s-cis/s-trans约为3:1;而在三肽催化剂1催化生成的烯胺混合物中，s-cis/s-trans则为1:5.5。尽管两者的比例定性地反应了共轭加成的选择性倾向，但两者的比例无法定量地反映立体选择性。作者因此推测该反应符合Curtin–Hammett模型，即反应中经历能量较低的中间体生成的产物为主要产物。作者通过DFT计算研究了生成产物γ-硝基醛的相对能量，发现顺式产物能量较低，在热力学上是有利的，而由于反应中间体s-cis-构型的能量要远低于s-trans-构型烯胺的能量，因此该反应才能通过s-trans-构型烯胺生成热力学上不利的反式加成产物。
（图片来源：Nat. Catal. ）
总结
苏黎世联邦理工学院的Helma Wennemers教授通过精心设计Cδ双甲基取代的三肽催化剂，发展了一种醛对硝基烯烃的反式共轭加成反应。该反应适用于不同的醛与硝基烯烃底物，改善了传统条件只适用于丙醛底物的不足。通过低温核磁及DFT计算进行机理研究，作者发现该反应符合Curtin–Hammett模型。反应历程中，低能量的s-trans-烯胺中间体通过与硝基烯烃发生Re/Si进攻生成热力学上不利的反式加成产物，为这类具有较高应用价值的化合物的合成提供了一种新颖的方法。
