跟大家分享一篇发表在Nature Chemical Biology杂志上的文章，题目为“DNA-encoded library-enabled discovery of proximity-inducing small molecules”。文章的通讯作者是来自布罗德研究所的Stuart L. Schreiber 、Shuang Liu 教授以及来自诺华研究所的Frédéric J. Zécri 。其中Stuart L. Schreiber的研究兴趣是发展分子胶水用于蛋白质的靶向降解或者靶向活性调控，Shuang Liu是他们课题组的博后。
蛋白-蛋白之间的相互作用能够有效地调节蛋白质网络的功能。长期以来，调节特定蛋白-蛋白相互作用（PPI）小分子的研究一直是生物医药领域的热点。对于PPI的调控主要是分为抑制和激活，PPI的抑制剂已经发展比较成熟，诱导蛋白邻近的化学诱导剂（CIPs）也日益引起人们的广泛关注，但是目前用于CIPs广泛筛选的工具比较有限，这限制了CIPs类药物的发展。本文中，作者开发了一个基于DNA编码文库的筛选平台，用于CIPs的高通量筛选。
传统的DNA编码文库可以用于配体小分子的高通量筛选，那本文作者就将两个蛋白组成的复合物作为一个受体，而这两个蛋白又被分别标记为target和presenter。本文首先验证了工作流程的可行性，MZ1是一种已知的BRD4靶向降解剂，通过将BRD4带到泛素E3连接酶VHL结构域附近使BRD4发生泛素化而被降解。作者将泛素E3连接酶的VHL结构域定义为presenter，将BRD4定义为target。在作者的文库中，首先合成了MZ1靶向VHL的部分，端炔用于后续铜催化的点击化学反应以加上DNA序列。随后作者测试了不同的中间连接区域（connector），从中选择了15个反应效率比较高的connector。每个connector都以伯胺或者仲胺终止，connector后面是一个三嗪的核心，可以进行两轮芳香族亲核取代，赋予化合物库丰富的多样性。作者在化合物库中选择了264个伯胺和169个仲胺进行测试，选择反应效率高于75%的小分子进入候选。最终，分别有290种（163个伯胺和127个仲胺）和249种（163个伯胺和127个仲胺）小分子被用于第二次和第三次的亲核取代，最终构建的DEL库就是15×290×249个小分子。作者通过筛选，获得了一系列BRD4的降解剂，利用SPR、FRET以及WB等方法进行了验证，其中一系列小分子都可以有效降解BRD4，说明本文的方法是比较可行的。
总之，作者发展了一种基于DNA编码文库的方法，用于发展诱导蛋白-蛋白相互作用的化学小分子。这个方法在蛋白质相互作用调控、蛋白质靶向降解等领域都具有较好的应用前景。
本文作者：XWD
责任编辑：WFZ
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01458-4
原文引用：10.1038/s41589-023-01458-4
