分享一篇发表在Nature Metabolism上的文章，题目为：Slc7a7 licenses macrophage glutaminolysis for restorative functions in atherosclerosis。本文通讯作者是法国蔚蓝海岸大学的Laurent Yvan-Charve教授，Yvan-Charve教授的研究方向是从分子水平诠释巨噬细胞代谢重编程如何影响动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展。

巨噬细胞是免疫系统中的重要成员，在血管壁中承担着”清道夫”的重要职责。在正常生理状态下，它们能够有效清除血管中的有害物质，维护血管健康；但在病理环境中，功能失调的巨噬细胞反而会促进炎症反应，加速动脉粥样硬化进展。这种功能转换的核心在于细胞内复杂的代谢重编程机制。谷氨酰胺作为”免疫系统的燃料”，为巨噬细胞提供ATP，其代谢过程直接决定着巨噬细胞的功能状态和修复能力，而关于谷氨酰胺代谢如何影响巨噬细胞功能，以及动脉粥样硬化发展的机制尚不清楚。

谷氨酰胺的代谢涉及到三种途径：谷氨酰的代谢酶GLS1和GLS2，谷氨酰胺合成酶GS，以及谷氨酰胺的转运蛋白。

作者首先探究了GLS1和GLS2对动脉粥样硬化的发展。通过构建精密的双敲除小鼠模型，研究人员意外发现这两个酶在巨噬细胞功能调控中扮演着截然不同的角色。实验结果显示，GLS1是巨噬细胞修复功能的核心调节因子，其缺陷会导致ATP产生减少、修复标志物表达降低、清除凋亡细胞能力下降等一系列功能障碍。相比之下，GLS2在动脉粥样硬化中几乎不发挥作用，即使完全敲除也不影响巨噬细胞的修复功能。这一发现明确了GLS1在细胞代谢重编程中的核心地位。

接着，作者探究了GS在代谢调控中的重要作用。作者发现GS与GLS1形成了一种精妙的动态平衡：当巨噬细胞接受修复信号刺激时，GS表达下调，GLS1表达上调，从而促进谷氨酰胺的消耗和利用。通过药物抑制GS活性，作者观察到静息状态的巨噬细胞能够自发向修复状态转变，表现出更强的有氧代谢能力和凋亡细胞清除功能。这种”此消彼长”的调节机制确保了细胞能够根据环境需要灵活调整代谢状态。

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最后，作者研究了GLS1介导的巨噬细胞谷氨酰胺酵解是否依赖于谷氨酰胺流入而非谷氨酰胺合成来支持巨噬细胞修复功能的ATP产生。作者通过谷氨酰胺剥夺实验证明了谷氨酰胺流入的重要性，并通过RNA-seq和敲除实验找到了谷氨酰胺转运蛋白SLC7A7。当研究人员通过基因技术沉默SLC7A7表达时，巨噬细胞出现了严重的功能缺陷：细胞内谷氨酰胺和谷氨酸水平下降，ATP产生减少，修复标志物表达降低，清除凋亡细胞的能力显著受损。这些变化与GLS1缺陷引起的表型高度相似，说明SLC7A7是谷氨酰胺代谢链条中不可或缺的关键环节。

这项基础研究具有重要的临床转化价值。通过分析人类动脉粥样硬化斑块样本，研究团队发现不稳定斑块中SLC7A7的表达显著高于稳定斑块，且与斑块大小呈正相关。这提示SLC7A7可能成为评估斑块稳定性和预测心血管事件风险的新型生物标志物。在小鼠动脉粥样硬化模型中，巨噬细胞特异性缺失SLC7A7显著加速了疾病进展，导致斑块面积增加约1.5倍，坏死核心更加复杂，炎症性巨噬细胞亚群增加。这些发现为SLC7A7成为治疗靶点提供了有力的实验证据。

本文作者：YSL

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s42255-025-01354-2

原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01354-2