推荐一篇发表在Nature上的文章，文章标题是“CoQ imbalance drives reverse electron transport to disrupt liver metabolism”。文章通讯作者是来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院分子代谢系Gökhan S. Hotamışlıgil教授，他们课题组致力于通过生化与分子药理学策略，对代谢健康与代谢疾病的生物学机制进行探索与研究。本文中，作者将定量蛋白质组学技术、代谢组学等多组学策略与化学生物学技术结合，揭示了辅酶CoQ在肝脏代谢中的生物学机制与意义。

长期以来，线粒体相关的代谢功能受到研究者们的广泛关注。线粒体活性氧物质（mROS）作为其中常见的高活性代谢分子，它对细胞信号转导及其重要，而mROS的过度积累通常也被认为是不利的。然而，此前的研究并未能将这一不利现象的表型进行揭示。

本文中，作者试图对肥胖条件下mROS的生物学机制进行探索。肥胖通常会加剧肝脏脂肪的堆积与炎症反应，而研究者针对这一点，选择了线粒体靶向的，能够响应mROS的化学探针MitoB进行表征。MitoB在mROS条件下，会被氧化成MitoP，通过比较MitoP和MitoB的比值，研究者可以对小鼠肝脏中的mROS环境进行分析。结果显示，肥胖小鼠中，该比值显著升高，这意味着其中的mROS水平显著升高。同时，通过代谢组学和基于TMT的定量蛋白质组学分析，他们发现，氧化标志物脂质4-HNE和蛋白PRDX3水平都呈现出上升趋势。这意味着，肥胖会促进肝脏线粒体的氧化应激。

小鼠肝脏线粒体中有11个线粒体活性氧物质生成位点。研究者将其逐一分离并通过药理学策略进行表征与分析后发现，其中复合体I中的Iq位点呈现出持续上调的现象。这意味着复合物I是肥胖条件下的mROS的来源。通过使用不同的抑制剂对正向电子传递过程（FET）和反向电子传递过程（RET）进行逐一阻断，他们发现mROS的生成与RET相关。此前的文献指出，mROS合成途径与辅酶CoQ的氧化还原状态相关。由此，他们通过液相-串联质谱的方式，直接原位地对快速冷冻切片肝组织中的CoQ和还原型辅酶CoQH2的比值进行了定量分析。结果显示，肥胖小鼠中总体CoQ水平发生了下降，但CoQH2的水平却显著升高，即整体处于氧化还原平衡失调的状态。对CoQ的来源进行分析，其上游中间体（如苯丙氨酸、酪氨酸、4-羟基苯甲酸）以及直接前体法尼基焦磷酸（FPP）水平都显著降低。定量蛋白质组学同样说明，CoQ合成必需的Coq3/5/8a/9等酶的水平也相应地减少。这意味着，CoQ的生物合成途径受到了限制而导致其积累水平下降。

对CoQ失衡的下游表型进行探索，研究者发现，肥胖小鼠中的葡萄糖代谢稳态被打破。通过使用靶向mROS过量生成或靶向RET途径的策略，肥胖小鼠的肝细胞对胰岛素的敏感性显著升高，同时代谢过程也得以改善。

综上，本文中，作者通过化学生物学技术与蛋白质组学、代谢组学等策略，成功揭示了CoQ的失衡介导的基于反向电子传递的mROS生成与积累机制。CoQ及其稳态调控机制有望成为肥胖等代谢疾病治疗的新靶点，具有重要意义。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-09072-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09072-1