NHC催化的[4+2]环加成反应: 高对映/非对映选择性合成手性螺[环己-4-烯-1,3’-吲哚]及其DFT计算研究

螺环吲哚是许多具有生物活性的天然产物和药物的基本结构骨架。在药理学方面，该类化合物具有抗肿瘤、抗焦虑、抗炎、抗高血压、解热和镇痛等活性。因此，开发更加高效、绿色、高对映选择性的合成方法具有重要的应用价值。

图一. 含有螺羟吲哚骨架的精选生物活性分子

最近，杭州师范大学杨丽敏副教授课题组基于课题组先前的研究经验（Org. Lett. 2020, 22, 3329；Org. Lett. 2019, 21, 7943；Chem. Commun., 2018, 54, 1567），与东方理工高等研究院的钟国富教授合作报道了一例手性氮杂环卡宾催化合成手性螺[环己-4-烯-1,3’-吲哚]衍生物的新方法。该催化体系以手性1-氨基-2-茚醇衍生的三氮唑类卡宾为催化剂，以易得的γ-氯代烯醛和靛红衍生的烯酮为底物，顺利合成手性螺[环己-4-烯-1,3’-吲哚]衍生物。反应条件温和，并且无需使用金属和添加剂，官能团耐受性好、收率高、对映选择性好。

图二. 螺[环己-4-烯-1,3’-吲哚]的构建

作者首先对反应条件进行了筛选优化。在确定最佳反应条件后，作者进一步对底物的适用范围进行了拓展，结果表明该反应对各种取代基的靛红衍生的烯酮和γ-氯烯醛均有很好的结果，无论是吸电子还是缺电子基团，大多都取得了优异的对映选择性和非对映选择性。为了证明该催化不对称策略的实际性质和合成多功能性，作者进行了克级反应，并且对产物进行了衍生化研究。

图三. 克级反应和衍生反应

为了解释反应的立体选择性来源，催化剂NHC对非对映选择性和对映选择性的作用，作者进行了DTF的理论计算研究。新构建的螺环己烯吲哚产物中有两个手性中心，而第二个螺环手性中心由第一个叔手性中心和靛红衍生的烯酮底物的构型决定。因此，作者重点研究了第一个手性中心的立体选择性的来源，该手性中心由烯基靛红与vinyl enolate中间体的加成模式决定的。对于四种加成模式的过渡态，作者进行了形变能和相互作用分析，该分析表明过渡态模式中vinyl enolate的形变能是导致过渡态活化能差异的主要原因。

图四. 过渡态TS1-4的形变、相互作用和活化能的优化结构和图(绿色:烯基靛红的形变能，蓝色:vinyl enolate的形变能，红色:相互作用能，黑色:活化能)

综上，杨丽敏副教授课题组开发了一种NHC催化的γ-氯代烯醛和靛红衍生烯酮之间的高效[4+2]环加成反应。该体系反应条件温和，具有非常好官能团耐受性，并且能够在不使用金属和添加剂的情况下，以良好的产率和优异的非对映和对映选择性合成了手性螺[环己-4-烯-1,3’-吲哚]衍生物。基于DFT计算研究，讨论了反应的立体选择性来源。

论文信息

Chiral NHC-Catalyzed [4+2] Cycloadditions: Highly Diastereo/Enantioselective Access to Spiro[cyclohex-4-ene-1,3′-indoles] and DFT Calculations

Xiaoyu Chen, Siqi Xia, Xiaoru Hu, Prof. Dr. Guofu Zhong, Prof. Dr. Limin Yang

文章的第一作者是杭州师范大学硕士生陈晓玉，通讯作者是杭州师范大学杨丽敏副教授

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202203818