分享一篇近期发表在Organic Letters上的文章，题目为Total Synthesis of a Peptide Diatom Sex Pheromone Bearing a Sulfated Aspartic Acid。文章的通讯作者是澳大利亚国立大学的Andrew M. White和Lara R. Malins。
硅藻是一类单细胞藻类，具有独特的二氧化硅（SiO2）细胞壁，是地球上仅次于细菌的第二大生命形式。硅藻在海洋和淡水生态系统中起着关键作用，通过光合作用吸收并固定大量CO2，每年约吸收10-200亿吨，相当于全球所有雨林碳汇的总量。硅藻的繁殖周期包括无性繁殖和性繁殖阶段，其中性繁殖受到肽类引诱信息素的调控，包括二聚脯氨酸和SIP+（Diatom Sex-Inducing Phermone）。SIP+是一种环状七肽，在极低浓度下即可启动硅藻的繁殖信号，具有同步整个藻类群落的能力。然而，关于硅藻繁殖周期的理解仍然有限，SIP+的结构复杂且含有罕见的硫酸化β-羟基天冬氨酸残基，独特的结构特点激发了合成化学家的兴趣。
全合成SIP+的关键在于在C端天冬氨酸的β位特异性修饰手性羟基并硫酸化（图1）。为此，作者需要构建一种可兼容固相多肽合成的β-羟基天冬氨酸砌块。如图2所示，作者使用Davis氧化构建了手性不固定的β-羟基天冬氨酸砌块，闪柱色谱分离后得到纯度较高的单一手性砌块，并更换氨基保护基，再用SO3将羟基硫酸化得到目标砌块8。
砌块构建完成后，作者先利用固相多肽合成方法制备了C端NHS活化酯化的六肽化合物9（图3 Route A），脱除Fmoc保护的β-羟基天冬氨酸砌块10与9亲核取代获得七肽，进一步脱保护、二硫键关环得到SIP+。但是该方法最终产率仅有8%，于是作者开发了Route B，即放弃先前合成好的砌块8，先将保护的β-羟基天冬氨酸7修饰在树脂上并顺序固相合成得到七肽12，再用SO3将谷氨酸羟基硫酸化，最终产率可以提升至41%，然而该方法得到的产物存在手性翻转问题。
作者检查了最终产物1在不同pH下的核磁共振氢谱，发现7Cys和1AspOSO3﹣的氢化学位移与pH显著相关（图4），最终作者确定在pH=9.5时，人工合成的SIP+与天然产物谱图几乎完全重合（图5）。
图5. 天然与合成SIP+核磁共振氢谱化学位移对照。
综上所述，本文报道了含有特殊硫酸化天冬氨酸残基的硅藻性引诱信息素SIP+的全合成，通过两种不同的合成策略，特别是后硫酸化策略，显著提高了合成效率和产率。这一工作不仅为SIP+的结构验证提供了直接证据，也为未来研究SIP+在硅藻生物学中的作用奠定了基础。
DOI: 10.1021/acs.orglett.4c02004
Link: https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c02004
