分享一篇发表在science上的文章，文章题目为“Polyglycine-mediated aggregation of FAM98B disrupts tRNA processing in GGC repeat disorders”，本文通讯作者为麻省总医院的Raghu R. Chivukula助理教授，他们课题组主要研究方向是阐明罕见的人类遗传疾病的细胞生物学基本原理并为罕见病开发新疗法。

蛋白质聚集体的出现是神经退行性疾病发生的标志，但是它们在疾病发生过程中的作用仍然存在争议。近期的研究表明各种GGC重复扩增是一系列神经退行性疾病的发病基础，起初GGC重复序列被认为存在于基因组的非编码区域，但是现在也发现了一些GGC重复序列被翻译为含有polyGly的蛋白质，这些蛋白质存在于GGC重复序列疾病患者的核包涵体中。脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）和神经元核内包涵体病（NIID）是两种GGC重复序列疾病，它们在临床上几乎无法区分，这两种疾病是不同基因上的突变引起的，但是突变导致它们会产生相应的polyGly蛋白，因此作者假设GGC重复序列产生的polyGly蛋白是引起这类疾病的主要原因。

首先，作者为了研究polyGly蛋白表达后，会在细胞中引起什么后果，他们在HEK293T细胞中构建了两种可诱导表达的polyGly蛋白，一种是无致病性的15个甘氨酸重复序列，一种是致病性的99个甘氨酸重复序列。通过免疫荧光染色，发现表达的99个甘氨酸的细胞会形成蛋白聚集体，为了研究蛋白聚集体的成分，作者使用了离心和免疫共沉淀技术，将polyGly聚集体及其结合蛋白纯化出来，并通过质谱分析，鉴定其中的蛋白，对这些富集的蛋白进行分析，发现它们的共同特征是含有一段甘氨酸富集的固有无序区。

进一步，作者对这些富集的到的蛋白的功能进行分析，发现这些蛋白主要参与蛋白质稳态和RNA代谢，其中最显著的是tRNA连接酶复合体（tRNA-LC），该复合体由五种蛋白组成，复合体中的五种蛋白均存在于polyGly聚集体中，其中有一个名为FAM98B的蛋白，它的甘氨酸含量是人类蛋白质组中最高的，或许是在FAM98B的作用下，tRNA-LC复合体才会富集在polyGly聚集体中。

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进一步的实验表明，polyGly会将tRNA-LC隔离到聚集体中，导致可溶性tRNA-LC的耗竭，今儿导致细胞中积累大量的未被连接的tRNA外显子，这说明polyGly介导的FAM98B聚集导致tRNA加工进程被破坏。在真实患者样本中，作者也观察到了未连接的tRNA外显子的大量积累，与细胞模型的结果一致。最后作者在小鼠模型上破坏了tRNA-LC的功能，发现小鼠出现了进行性的运动协调障碍，在大脑中也表现出显著的病理特征。

综上所述，作者揭示了polyGly蛋白会介导FAM98B聚集，从而破坏tRNA的加工过程，进而导致疾病发生。

本文作者：LZ

责任编辑：WYQ

DOI：10.1126/science.ado2403

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.ado2403