羟醛缩合反应是立体选择性合成中最有力的转化之一。虽然存在许多立体选择性互变，可以广泛提供不同取代的和功能化的结构，由于立体选择性制备比较困难（分别为方案1、Z-1和E-1），由醛衍生的烯醇酸盐制备醛醇产物仍然是一个重大挑战。Yamamoto利用三氟酰亚胺催化的Mukaiyama-aldol反应制备三（三烷基硅基）-硅基烯醇醚Z-2和E-2，代表了该领域的一个显著进步。一类更复杂的醛3底物（R1≠R2=烷基），这几十年来在合成上仍然很难，因为很少有策略能够立体选择性地形成这种烯酸盐。对于这种二取代醛衍生的烯酸盐3（R1=Me，R2=Et）是由Nakamura和Kuwajima通过Me2CuLi与甲基丙烯醛的立体选择性共轭加成或通过串联碳金属化-末端炔烃的立体保留氧化制备的。
此外，唯一的研究关于醛3（R1=Me，R2=Et）的二取代锂、硼和锆烯酸酯与醛的羟醛加成反应，提除了可能的反应机理，但产率和非对映体性低(syn:anti=31：69，产率35%)，合成用途有限。当醛3的硅基烯醇醚（R1=Me，R2=Et，[M]=SiMe3）在Lewis酸BF3·Et2O的存在下与醛反应时，虽然产率可以提高，但非对映选择性保持一般(syn:anti=76：24，产率为64%。因此，二取代醛衍生的烯醇酸酯的立体选择性制备及其在醛醇反应中的应用尚处于起步阶段。
在这方面，作者最近报道了两种互补的方法，即通过烯丙基硅基甲醇的烯丙基布鲁克重排或通过铱催化烯丙基硅基醚的烯烃异构化，实现立体单一的二取代醛衍生烯醇硅基醚3，烯醇酸盐的任何一种几何异构体都可以作为单一区域和立体异构体从现成的起始材料中获得。
随着二取代烯醇硅醚的成功合成，作者着手研究它们在Mukaiyama aldol反应中的反应，采用含有PhMe2Si基团的烯醇硅醚3 或含有tBuMe2Si-基团作为底物。然而，这些烯醇硅醚3a–c是相当弱的亲核试剂，仅在强Lewis或布朗斯特酸存在下与简单羰基化合物反应。在筛选潜在的已知的路易斯酸之后，发现Sc（OTf）3在CH2Cl2作为溶剂，低温下缩醛4顺利的且选择性发生Mukaiyamaldol反应，得到高产率和非对映选择性的预期产物5。当烯醇硅醚3a在方案2中描述的实验条件下与缩醛4a反应时，Mukaiyama-aldol反应产物5a的分离产率为82%，具有良好的非对映选择性（95:05dr）。此外，通过简单地转变起始原料烯醇硅醚的立体选择性，可以得到互补的非对映异构体，具有良好的非对映选择性和产率，产率78%，非对映异构体比率96:04）。这种转化的立体选择性可以保持，起始原料烯醇硅醚3a和3b的E:Z比分别为02:98和96:04，并且提供了两个分别具有95:05和96:04非对映体的羟醛醇产物。值得注意的是，即使是最简单的单取代烯酸盐，以缩醛作为亲电前体的立体特异性转化是非常罕见。TBS的烯醇硅醚3c与缩醛4a反应，以非常相似的立体选择性得到5a，这表明硅基的性质不会显著影响反应。为了获得游离羟醛产品（R4=H），还考察了具有烯丙基的缩醛4k，顺利得到非对映体对5c和5d具有较高的立体选择性和产率。对位、间位或邻位均具有取代基的芳香醛，其非对映选择性较好。遗憾的是，具有吸电子基团或给电子基团时，反应的选择性略有下降。尽管如此，脂肪族的缩醛也顺利地参与了Sc催化的Mukaiyama-aldol反应，并且增加缩醛的空间位阻（R=Me， Bu，c-Hex）不会影响反应的选择性，尽管非对映选择性稍有降低（5k–5n）。
接下来，考察Mukaiyama-aldol反应是否适用于空间要求较低的单取代烯醇硅醚6。利用前面发展的方法合成两种立体异构体E-6和Z-6。这两种方法都具有良好的立体选择性，表明这两种方法也可以成功地应用于不同取代模式的烯酸盐。
在标准反应条件下，Z-6可以得到anti-羟醛衍生物7a–c，而E-6以良好的产率合成产物7d–f，具有中等到良好的选择性。上述产物的相对立体化学可通过1H NMR J耦合常数（Janti>Jsyn）以及与已发表的结构的化学位移来确定。
两个突出立体选性引起了作者的注意。首先，烯醇酸酯每一种立体选择性导致产物的非对映异构体不同。哪呢这个反应通过环状过渡态进行的羟醛缩合反应是不可能的。第二，上述立体选择性与醛醇反应的经典立体化学结果相反，在反应的例子中，Z-烯醇酸盐提供anti-产物，而E烯醇酸盐提供syn结构（在通过椅子状过渡态进行的反应中，Z烯酸盐通常产生syn产物，E烯酸盐提供anti-产物）
作者提出了方案4中描述的催化循环使反应合理化。在缩醛被Sc（OTf）3活化后，烯醇硅醚与原位生成的MeO–离子反应，以硅基化形式提供Mukaiyamaldol产物。29Si NMR研究中显示在我们的实验条件下烯醇硅醚转没有化为钪烯酸盐，可能不是反应的过渡态。
为了深入了解反，作者在方案4中详述的三种可能的过渡态结构。Mukaiyama-aldol反应的非对映选择性最有说服力地解释为开放过渡态，其中亲电氧羰基离子通过同步开放过渡态（TS1或TS2），其中，与更具空间位阻的TS3相比，OSiMe2Ph中氧羰基与反应物上的取代基之间的相互作用最小。
这种反应的立体选择性取决于H和OSiMe2Ph之间的空间差异，而不是R1和R2之间的空间差异，最终形成完全立体选择性的转化，这和通过开放过渡态进行的羟醛缩合反应来说是不同的。
为了验证反应的立体化学模型，作者将二取代酮衍生的烯醇酸盐进行反应。这些烯酸盐中的取代基（R3）预计会与羰基R发生相互阻碍，导致非对映选择性降低。事实上，二取代酮衍生的烯醇硅醚（Z）-8a或单取代烯醇硅醚（Z）-10a以优异的产率提供了醛醇产物9a和11a，但非对映选择性很低，符合作者的机理解释。
总之，发展了Sc催化的Mukaiyama-aldol反应，合成立体单一的二取代醛衍生的烯醇硅醚。该方法以优异的产率和非对映选择性合成有价值的羟醛产物，而立体选择性可能是通过非经典的开放过渡态控制。
Angew. Chem. Int.Ed. 2021, 60, 12765–12769
