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Tanja Gaich《Science》 | 紫杉醇二萜Canataxpropellane的全合成2021-04-08
简介

Tanja Gaich是有机合成大牛Phil S Baran的学生,目前在德国康斯坦茨大学任职。
Tanja Gaich
化合物Canataxpropellane是具有重要药用价值的紫杉烷二萜家族分子。其中,紫杉醇是目前最常用的抗癌药物之一。紫杉醇二萜Canataxpropellane在同属化合物中结构更为复杂,其分子骨架除了具有紫杉醇母核外,还带有三个跨环的C-C键,导致整个分子形成了6个连续的季碳,其中4个位于环丁烷环上。从天然产物中分离canataxpropellane是非常低效的,因此对其进行全合成研究具有非常重要的意义。
Tanja Gaich团队报道了(-)-canataxpropellane的全合成:从以报道可行的化合物为原料出发,通过总共26步反应可以0.5%的总收率完成整个分子的全合成(如果以商业原料开始合成,也只需要通过29个合成步骤)。
该成果发表在Scicence上(DIO:10.1126@science.aay9173 )。

据不完全统计,全世界前后有超过50个顶尖研究团队先后对紫杉醇全合成进行研究。1994年,K. C. Nicolaou教授带领课题组做博后的杨震等人,在世界首次完成了紫杉醇的全合成(结果发表于:Nature1994367, 630-634)。2007年从加拿大紫杉中分离获得的(–)-canataxpropellane (2) 可能是结构最为复杂的紫杉烷。
首先,作者对化合物(–)-canataxpropellane (2) 对结构进行分析:
1)骨架中包含两个螺桨烷结构(结构式I中蓝色部分[3.3.2]十碳螺桨烷、结构式II中绿色部分[4.4.2]十二碳螺桨烷)。
2)化合物中有12个连续的手性中心(结构式III中红色点所示位置)
3)整个分子结构中还有6个季碳,并且分子母核中的环丁烷4个碳和C8是5个连续的手性季碳(结构式IV中紫色点所示)
4)分子中,除了C6和C14位点外,还有8个新戊基位点(结构式IV中黄色点所示)
5)除了上述特点,整个(–)-canataxpropellane (2) 还具有高度的官能团化、高的氧化态等特点
综上所述,(–)-canataxpropellane (2) 分子具有非常复杂的结构特征,无论是骨架的复杂程度、立体中心密集程度、官能团化和氧化态特点。这些结构特征使得该分子的合成非常具有挑战性。
逆合成分析

作者对(–)-canataxpropellane (2) 分子结构进行详细解析后,随即开始展开逆合成分析工作:
1)(–)-canataxpropellane (2) A环中的C9-C10键,可以通过二醛化合物3经过pinacol偶联反应进行制备;
2)醛3可以通过中间体4进行转化得到:分子中B环C5位进行不对称选择性羟基化构建官能团化,再经过甲基化构建C8位季碳中心;
3)化合物4则是由前体5通过烷烯-芳烯-邻位环加成反应,构建出所需分子骨架;
4)前体5可通过已报道的化合物67经过分子间的Diels–Alder[4+2]环加成反应合成。
通过作者这样的逆合成解析,相信大家对整个分子对全合成也有信心了,那么,接下来,我们看看作者怎么完成二萜紫杉烷醇(–)-canataxpropellane (2)的全合成。
中间体的合成

作者以化合物8为起始物,在低温下(-78 oC)依次经过六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)和TBSCl处理,得到TBS保护的中间体异苯并呋喃6,不经分离操作,加入烯酮片段7原位发生分子间Diels-Alder环加成反应,以收率71%,endo/exo = 100:1的高选择性合成化合物55-(endo)为期望产物,该化合物的结构使得分子内的苯环与环内烯烃靠近,有利与促进分子内环化的进行。

化合物5在254 nm光照作用下,经过三次环化,以73%的收率构建具有环丁烷结构的半缩醛4,经TBAF处理发生逆Aldol反应,得到酮内酯化合物9,紧接着在Ca(BH4)2处理发生分子内酯交换(10),再用甲氧基二氯甲烷(MOMC1)保护游离羟基,三步反应收率70%获得酯化物11

氢化锂铝(LiAlH4)还原酯11得到的双羟基化合物,再经过Swern氧化反应,得到酮醛12,随后实用叔丁醇钾处理,经历分子内的Aldol反应,顺利得制备得到单一构型的非对应异构体醇13,三步反应总收率53%。

13结构上环己二烯endo面空间位阻大,被屏蔽保护,其exo面则易于进行反应。作者通过光照[4+2]氧化环加成反应,选择性地构建得到单一立体构型的过氧化物14。随后经过条件筛选,发现实用BHT进行还原,可以两步收率71%得到二醇15

二醇15通过IBX氧化,再用Me4NBH(OAc)3处理,结果以51%收率得到烯酮化合物17

整个分子的全合成

二醇17使用对甲苯磺酸(PTSA)催化与苯甲醛二甲缩醛保护双羟基,再通过选择性1,4-还原,两步收率95%制备得到酮19。KHMDS拔去质子后,使用Comin试剂(A)处理,得到烯基三氟甲磺酸酯中间体,随后通过Pd催化插羰反应,两步收率77%制备得到α,β-不饱和酯20

       化合物20使用Mg在甲醇中处理后,再经六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)和18--6处理,以克级规模制备得到还原甲基化的酯21,两步反应总收率达到83%。接着使用锂铝氢(LiAlH4)还原酯,再用TBAF处理脱去TBS保护基,得到二伯醇22

       作者随后依次通过Swern氧化将二伯醇22转化为相应的二醛,然后使用TiCl4辅助的pinacol偶联专一地制备得反式二醇23(两步收率55%)。23经过单晶衍射进行了结构确证。

       接下来,DMAP催化下对反式二醇23进行乙酰化,并通过试剂BrB(catechol)脱除MOM基团,两步收率67%制备得到醇24,随后在碳酸钾甲醇溶液中选择性地脱去小位阻的乙酰基保护基,以67%收率制备二醇26

由于C2位羟基活性较C9位羟基高,可以选择性地进行单乙酰基保护,最后通过Pd/C催化氢解脱去保护基,即可以两步收率43%,完成二萜烯canataxpropellane(2)的合成。

整个分子的全合成

作者尝试使用手性Lewis或Brønsted酸催化片段76进行Diels–Alder反应时,发现化合物5即使是在催化量的催化剂作用下,也会导致分解而无法顺利合成。随后,作者寄希望于利用手性辅基进行Diels–Alder反应。通过大量的筛选工作,发现手性氯硅烷TADDOL(27)是最好的手性辅基试剂。
使用手性辅基2787发生分子间Diels–Alder反应,顺利得到化合物28为主的产物(28:29 = 1.5:1),然后,再经过上述路线即可完成了(–)-canataxpropellane(2)全合成。
评述

综上所述,(–)-canataxpropellane的全合成是一件极具挑战性的工作,整个合成过程可以说是非常地精彩。
作者在合成过程中,创造性地引入临时的手性辅基(手性氯硅烷<span style=”font-family: “Helvetica Neue”, Helvetica, “Hiragino Sans GB”, “Microsoft YaHei”, Arial, sans-serif;font-size: 16px;letter-spacing: 0.544px;text-align: left;text-indent: 32px;background-color: rgb(255, 255, 255);”
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