ZnBr2催化4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5环己二烯-1-酮类化合物与富电子芳烃选择性氢芳基化反应

三芳基甲烷类化合物是一类非常重要的有机结构单元，在染料、光学试剂、荧光探针、有机配体和有机材料中应用广泛。除此之外，三芳基甲烷还具有优异的生物活性，广泛存在于具有生物活性的化合物中，是临床药理学研究中常见的骨架。由于三芳基甲烷类化合物在各个领域的重要作用，使得它们在有机合成领域中备受关注。因此，探索高效、条件温和且底物适用范围广泛的新方法是有机合成领域的热门话题。

近日，湖南理工学院熊碧权副教授和香港理工大学黄维扬教授课题组报道了一种通过ZnBr₂催化4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5环己二烯-1-酮类化合物（p-QMs）与富电子芳烃选择性氢芳基化反应构建三芳基甲烷类化合物的新方法。该反应体系在室温条件下进行，具有优异的产率和选择性；底物适应于芳醚、芳胺、吲哚等各类富电性芳烃（图1）。

图1.由p-QMs构建三芳基甲烷类化合物的方法

如图2所示，为了考察p-QMs在该反应体系中的官能团耐受性，作者选取了不同取代基的p-QMs作反应原料与苯甲醚（2a）反应，都能以较高产率和选择性获得目标产物。值得指出的是，羟基和醛基由于非常活泼，在常规反应过程中需先对其进行预保护，而在该反应中这些官能团不需要先用保护基团将其保护起来。此外，一分子4,4′-（1,4-亚苯基双（甲酰亚基））双（2,6-二叔丁基环己-2,5-二烯-1-酮）（1z）可与两分子苯甲醚（2a）高效发生反应，并以优异的产率得到双氢芳基化的目标产物3z。

图2. p-QMs的底物拓展

为了进一步考察该方法的底物适用性，作者选择了带不同取代基的芳醚类化合物作为反应底物与p-QMs进行反应。如图3所示，具有拉电子和给电子取代基的芳醚类化合物都能高效的生成预期的三芳基甲烷类化合物。值得注意的是，羟基、醛基、炔基、烯基在反应过程中不会影响反应的进行，均以良好到优异的产率得到目标产物。

图3 芳醚类化合物的底物拓展

除了对芳醚类化合物在该反应中的官能团耐受性进行了考察，作者还对苯酚衍生物、吲哚衍生物、苯胺衍生物、硫醚衍生物等具有富电性的芳烃进行了进一步考察。如图4所示，具有富电性的芳烃在反应过程中均表现出优异的反应活性。此外，作者还考察了杂环类芳烃的底物兼容性，发现噻吩类衍生物可以生成相应的目标产物（6p – q），而使用吡啶或者呋喃类杂芳烃与p-QMs进行反应时，无法得到预期的产物（6r – t）。

图4 富电性的芳烃化合物的底物拓展

为了探究可能的反应机制，作者做了一系列控制实验。如图5所示，向反应体系中添加自由基捕获剂TEMPO或BHT，反应产率没有明显的降低，说明反应历程可能不涉及自由基过程。同时，为了理解三甲基氯硅烷推动反应进行的机制，作者用HCl替换三甲基氯硅烷加入到反应中，结果发现反应并没有受到影响。此外，作者通过氘代实验验证了氢原子在反应中发生了转移过程。为了对比苯胺和N,N-二甲基苯胺与p-QMs的反应活性，作者做了竞争实验。结果显示，富电性高的N,N-二甲基苯胺在反应中显示出更高的反应活性。

图5 控制实验

基于上述控制实验和文献参考，作者对该反应的机理提出了合理的推测。首先，ZnBr₂催化活化p-QMs的羰基；然后苯甲醚进攻p-QMs环外缺电子的亚甲基形成芳基碳正离子中间体；紧接着，三甲基氯硅烷捕获芳基碳正离子生成HCl；最后通过HCl质子化得到目标产物。同时，新生成三甲基氯硅烷和ZnBr₂进入下一个催化循环。

综上所述，熊碧权副教授和黄维扬教授课题组开发了高效可行的合成三芳基甲烷类化合物的新方法。该方法反应条件温和，操作简单，底物适应范围广，对各类富电子芳烃、苯酚衍生物、吲哚衍生物、苯胺衍生物、硫醚衍生物都有很好的兼容性。反应能进行克级放大，含活性基团的底物无需预先保护，在合成上具有重要的应用潜力。

论文信息

Room-Temperature ZnBr₂-Catalyzed Regioselective 1,6-Hydroarylation of Electron-Rich Arenes to para-Quinone Methides: Synthesis of Unsymmetrical Triarylmethanes

Dr. Biquan Xiong, Lulu Si, Dr. Longzhi Zhu, Rong Wu, Dr. Yu Liu, Weifeng Xu, Prof. Fan Zhang, Prof. Ke-Wen Tang, Prof. Wai-Yeung Wong

Chemistry – An Asian Journal

DOI: 10.1002/asia.202201156