近日，大连化物所戴文研究员与中南民族大学张泽会教授合作，以具有独特性能的锰氧化物（MnOx）为催化剂，首次实现了多相催化伯/仲醇、邻二醇、木质素模型化合物及醇类生物活性分子的C-C键的连续断裂/酰胺化及腈化，相关成果以“Heterogeneous manganese-oxide-catalyzed successive cleavage andfunctionalization of alcohols to access amides and nitriles”为题发表于Cell Press细胞出版社旗下Chem期刊。
C-C键是一种普遍存在于有机化合物中的重要化学键，其直接断裂及功能化被广泛应用于石油化工、药物合成、新材料等领域。鉴于醇类化合物是一类简单易得的原料，通过其C-C键的断裂和功能化来获取高附加值化学品，已然成为一种具有广阔前景的合成策略。过去几十年里，基于这一策略已经发展出诸多有价值的均相反应体系，但均相反应体系具有需要使用贵金属作为催化剂、非环境友好的氧源及强碱催添加剂、底物范围窄、催化剂不可循环使用等缺陷，为此发展更环境友好、经济及普适性更强的新催化体系仍具有十分重要的意义。酰胺作为一类重要的化学物质，被广泛应用于有机化学、农药、材料、聚合物及制药等行业。传统的酰胺合成方法是由羧酸或酰基活化试剂与胺类化合物进行亲核取代反应得到，势必会产生大量的废物。基于上述背景，该合作团队发展了一种能够实现醇类化合物的C-C键连续断裂/酰胺化及腈化的多相催化体系，该体系以制备方法简单的锰氧化物为多相催化剂、分子氧为氧化剂、氨气作为氮源，在相对温和条件下可实现伯醇、仲醇及邻二醇等一系列醇类化合物到酰胺和腈的转化，同时可以通过调节反应条件对酰胺和腈类产物的选择性进行调控。另外，该方法在生物质醇到酰胺的转化中，也可获得令人满意的结果，从而丰富和升级了生物质催化转化路线；更值得一提的是，该方法也为醇类生物活性分子的后合成酰胺化提供了一条高效的新途径，有利于药物先导化合物的发现，从而助力创新药物的研发（图1）。
图1. C-C键的连续断裂/酰胺化及腈化新策略
首先，该团队设计并合成了一种无定型结构的锰氧化物 (MnOx)，相较于其他氧化锰催化剂（如：OMS-2，MnO2，Mn2O3，Mn3O4等），其在醇的C-C键断裂/酰胺化中呈现出更佳的反应活性。为了探究催化剂的构效关系，该团队对MnOx和其他氧化锰催化剂进行了详细的结构表征（图2），结果表明：MnOx相较于其他几种常见的氧化锰催化剂（如：OMS-2，MnO2，Mn2O3，Mn3O4等），其比表面积较大（201 m2/g）；而Mn 2p、Mn 3s 和O 1s 的XPS结果表明，MnOx相较于其他氧化锰催化剂具有更多的氧空位，同时其O2-TPD结果显示MnOx在＜400℃区域具有的独特的宽峰佐证了这一结果；而MnOx的H2-TPR实验结果显示出的两个独特的H2吸收峰也反映出其具有大量的吸附氧物种。此外，利用NH3-TPD实验对催化剂进行表征，结果显示MnOx具有中等含量的酸性位点，这对探针反应中的水解过程具有关键作用。根据上述表征结果，MnOx在醇的C-C键断裂/酰胺化反应中的高活性得益于高的比表面积、丰富的氧空位和适中的酸性位点。
图2. MnOx催化剂表征：A) XRD衍射；B) N2吸附脱附等温线；C) Mn 2p, D) Mn 3S 和E) O 1s的XPS光谱；F) O2-TPD；G) H2-TPR；F) NH3-TPD.
随后，该团队探究了以MnOx为催化剂的多相催化体系在C-C键断裂/酰胺化及腈化反应中的适用性（图3）。结果表明：1）该体系在各类芳香族伯/仲醇、二醇及木质素模型化合物的C-C键断裂和酰胺化反应中均具有较好的表现；2）通过适当调节反应条件（溶剂、温度、时间等），可有效调控酰胺和腈类产物的选择性；3）该体系可在伯醇、仲醇、二醇的一锅反应中可高选择性的获得酰胺或腈的单一产物；4）该体系在结构复杂的醇类生物活性分子进行的后合成酰胺化或腈化也具有令人满意的表现；有利于药物先导化合物的发现；5）该体系可放大生产，且催化剂可循环使用，具有较好的工业化应用前景。
图3. 应用研究和循环实验
接下来，该团队对该体系的反应机理进行了深入的研究，以2-苯基乙醇作为伯醇类化合物的代表，实施了一系列的机理探究实验（图4）：1）通过对反应初始阶段中间体的检测及控制实验，确定了苯乙醛、苯乙腈、苯乙酰胺、苯甲酰甲腈、2-氧代-2-苯乙酰胺、苯甲醛和苯甲腈为该反应的中间体；2）根据18O同位素标记实验，O2与H2O同时作为酰胺的氧源；3）自由基捕获实验和EPR光谱结果表明该反应有超氧自由基的参与；4）原位红外实验结果表明，引入NH3可以显著促进醇的氧化和断裂，同时可以使中间体 (例如：醛等) 在MnOx表面进一步转化为腈和酰胺。同时基于上述结果，提出了该C-C键断裂/酰胺化的详细反应途径（图5）。
图4. 反应机制探究：A) 同位素标记实验；B) 自由基捕获实验；C) EPR和原位红外实验
图5. 推测的反应途径
鉴于MnOx中具有丰富的氧空位，且该结构通常在氧化催化过程中具有重要作用，因此该团队利用理论计算对MnOx中的氧空位在这一催化体系中所具有的作用进行深入理解（图6）。由于在该催化体系中，苯乙腈中间体对接下来的断裂与酰胺化过程至关重要，因此选择苯乙腈的氧化作为理论计算的模型反应。根据先前的表征结果可知，MnOx中存在（200）、（220）和（211）三个晶面，理论计算结果显示：相较于（200）与（220）晶面上的Mn5C-O位点，O2更容易吸附在（211）晶面上含有氧空位的Mn4C-O位点，同时苯乙腈也更容易吸附在与该位点相邻的Mn位点上；而H原子从苯乙腈C(CN)–H到活性O2*的转移过程也更倾向于在MnOx（211）晶面上进行，因为相较于其他两个晶面，在（211）晶面上所需要的活化能更低。考虑到，形成的PhCHCN*可以通过两种途径生成PhCHOOHCN*并进一步转化为苯甲酰胺，一种是直接与HO2*结合生成PhCHOOHCN*；另外一种是先与O2快速反应形成PhCHOOCN*，然后接受来自HO2*的H原子转移形成PhCHOOHCN*。对比两种途径，后者所需的活化能更低，因此证实有两分子O2参与的苯乙腈氧化过程为主要途径。
图6. 对苯乙腈氧化过程的理论计算结果
在上述工作中，该团队设计并制备了一种无定型锰氧化物，以其为催化剂，成功发展出一种能够催化伯/仲醇、邻二醇、木质素模型化合物及醇类生物活性分子的C-C键的连续断裂/酰胺化及腈化的新型多相催化体系，该体系不仅具有广泛的底物适用性，同时还具有较好的工业应用价值；此外利用原位表征等手段对该反应机理进行了深入的研究，并详细的阐明了反应机理。该工作为发展用于大宗化工原料和生物质高值转化的多相催化体系提供了新的思路。
论文标题：
Heterogeneous manganese-oxide-catalyzedsuccessive cleavage and functionalization of alcohols to access amides andnitriles.
论文网址：
https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451929422001061
DOI：
https://doi.org/10.1016/j.chempr.2022.02.021
