酰胺合成可以说是最广泛和最常用的有机反应之一，相关的研究结果也刺激了大规模的基础设施发展，尤其在药物开发和肽合成上的应用。不过，尽管这些应用很重要，但合成过程中会造成相当多的偶联试剂浪费。并且，在针对具有挑战性的酰胺（例如N-芳基酰胺）合成时，α-差向异构化的问题至今也只能被最小化，但并未能完全消除。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
此外，现今的酰胺合成方法除了前述在经济上是不可持续的外，这些偶联试剂也越来越与健康危害相关，因为它们会导致人类的过敏反应。
有鉴于此，最近Vanderbilt University的Jeffrey N. Johnston教授在J. Am. Chem. Soc.上发表了一种无差向异构化的极性转换酰胺合成方法，并将其用于制备 N-芳基酰胺。
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极性转换酰胺合成 (UmAS) 源于α-卤代硝基烷烃与胺的反应，此后已发展成为一种使用完全催化、对映选择性合成来合成对映纯酰胺的方法。然而，它无法合成 N-芳基酰胺却一直是一个长期存在的问题，限制了其在药物开发中更广泛的应用。
所以，该研究使用了α-氟硝基烷烃和 N-芳基羟基胺的反应，并使用简单的 Brønsted 碱作为促进剂，即可达成N-芳基酰胺的直接合成，且该反应不需要添加其他活化剂。
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该研究也由机理假设所指导的实验概述了基于 UmAS 的机制，并确认产物为N-芳基酰胺，而不是 N-芳基异羟肟酸。
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最后，它们也达成在完全保留对映体富集的情况下制备手性α-氨基-N-芳基酰胺，这也平行证明了该方法与使用常规酰胺合成方法的明显对比。
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参考文献：Preparation of N‑Aryl Amides by Epimerization-Free Umpolung Amide Synthesis
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c05986
原文作者：Michael S. Crocker, Zihang Deng, and Jeffrey N. Johnston*
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c05986
