合成手性叔胺类芳胺结构一直是药物化学中的一项挑战性课题。以α-取代的环状仲胺为底物，通过C–N交叉偶联反应合成手性叔胺，是实现高效构建此类化合物的理想策略。然而，由于底物和偶联体系本身存在的立体阻碍以及配体配位行为的复杂性，该类反应在反应活性和对映选择性之间长期难以兼顾。在此背景下，Ickes 等人以钯催化下的保持手性（enantioretentive）N-芳基化反应为研究对象，结合高通量实验与数据科学分析，系统性探索了配体结构与催化活性之间的关联性。

传统方法中，诸如亲核取代反应（SNAr）或aryne加成在实际合成中存在底物范围窄、副产物多等限制，而金属催化的交叉偶联反应（尤其是Cu、Ni、Pd体系）虽然被广泛应用于胺类化合物的合成，但在实现对α-取代仲胺与邻位取代芳基卤代物的高选择性偶联方面仍鲜有成功范例。研究团队选择(R)-2-苯基吡咯烷与苯并芳基卤代物进行模型反应，初步验证了现有配体在此反应体系中的不足：即便使用光学纯的底物，产物的对映纯度依然严重下降，这反映出在Pd(II)–胺配合物中易发生β-H消除和非选择性再插入的副反应，严重侵蚀了手性保留率（图1B）。为解决这一问题，作者展开了涵盖143种不同配体的高通量实验（HTE），并意外发现水相微胶束条件下可显著抑制该副反应，从而改善反应表现（图1C）。

图片来源：JACS

本研究的核心目的在于开发一种能广泛适用于多种底物、同时具备高收率与高对映专一性的Pd催化N-芳基化策略。在方法上，研究者采用高通量反应平台，对包含122种单膦、18种双膦及3种N-杂环卡宾的配体库进行筛选。由于大多数配体在此体系中表现出极低的催化活性，数据分布极度偏斜，难以直接用于构建传统的回归模型。为此，作者创新性地引入化学空间“热点”分析、线性支持向量机（SVM）分类器以及递归特征消除（RFE）算法，从众多失败实验中提炼出影响活性的关键因素。最终识别出两大“特权配体”类别：磷杂环（phosphorinanes）和二叔丁基膦，其代表性配体TrixiePhos和新开发的NiniPhos分别在水相体系中表现出优异催化性能，产率高达90%，且副产物极少。通过SVC模型分析，研究团队进一步揭示配体电子性质、立体参数对反应活性“悬崖”效应的控制作用（图2），并采用双维热力图进一步解释两类配体之间结构-活性关系的分化逻辑。

图片来源：JACS

本研究的意义不仅在于拓展了手性叔胺类芳胺的合成策略，更重要的是提出了一套可普适适用于偏斜高通量数据处理的机制导向型建模范式。在化学反应优化中，大量“无反应”或“低转化”的实验数据往往被忽视，而该工作通过数据挖掘手段将“失败”的实验转化为结构信息的信号源，有效揭示了反应失败的电子与空间机制基础，从而提高模型的可解释性与预测能力。更进一步，水相微胶束体系的引入不仅提高了手性保持率，也为绿色化学提供了切实可行的替代溶剂选择，展示了环境友好与高效合成之间的兼容可能性。

从机理探索层面看，研究者发现β-氢消除过程不仅影响反应选择性，也构成非选择性副产物1-H的主要来源。通过配体屏蔽Pd中心空位，增强金属-胺配合物稳定性，是抑制该路径的关键。而配体的London色散能力、极性最小值（vmin）等指标也被证明在催化活性中起到重要调节作用，为后续配体设计提供了明确方向。更值得注意的是，文章最后在验证新方法适用性的过程中，成功完成了16种复杂手性叔胺产物的合成，产率高达96%，对映专一性保持在96%以上，充分体现了该策略的实际合成应用潜力。

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标题：Leveraging Data Science to Elucidate Ligand Features for Pd-Catalyzed Enantioretentive N-Arylations of Cyclic α-Substituted Amines in Aqueous Media

作者：Andrew R. Ickes,^∥Jordan P. Liles,^∥Niginia Borlinghaus, Jeremy Henle, Rafal Swiatowiec, Niharika Prakash Kaushik, Wilfried M. Braje, Kaid C. Harper, Shashank Shekhar,* and Matthew S. Sigman*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c07224