在有机合成领域，氰基（–CN）官能团因其卓越的衍生能力和电子诱导特性，一直被视为构筑分子复杂性的重要砌块。氰基不仅可作为重要的合成中间体，还在药物化学和材料科学中展现出广泛用途，特别是在后期修饰（late-stage modification）与一碳单元链增长（homologation）等策略中更具代表性意义。

然而，传统的氰化反应普遍依赖于高毒性的氰化物盐或对环境不友好的金属催化剂，特别是在同时引入氰基与其他官能团的多功能化操作上仍面临重重挑战。比如经典的Strecker反应虽然可用于α-氨基腈的构建，但由于其“两电子”机制限制了反应体系的扩展性与官能团兼容性。

针对这一难题，近年来“脱氧双官能化”（deoxygenative difunctionalization）成为解决之道。通过将醛酮类的羰基转化为自由基中间体，可以进一步进行C–C、C–X、C–P等键构建。然而，该策略大多数仍依赖金属体系，尤其在实现氰基化反应时，由于C–O键的高还原电位及自由基源导入的技术瓶颈，使得开发一套温和、金属自由、氰化物盐替代的一锅反应方法始终未能突破。

为此，研究团队在此前发展的自由基诱导体系基础上，提出以三价磷中间体为桥梁，引发出一套全新的、完全不依赖金属与氰化物的醛类脱氧氰基官能化反应路径。

图片来源：JACS

该研究开发了一类高效、模块化的反应体系，实现普通脂肪醛在无金属、无氰化物条件下的脱氧氰基官能化转化。团队设计了Ph₂PCN这一三价磷试剂，其可与醛类底物生成关键的磷酰醇中间体，并在光照或碘自由基作用下发生β-裂解，释放出氰基取代的烷基自由基。借助自由基高度活泼性，这一中间体能与多种捕获剂发生偶联，实现C–C、C–X、C–S、C–P等多样官能团的高效构建。

该方法的另一亮点是其可脱除C=O键而“直接引入CN”，亦即在外源还原体系作用下实现“脱氧氰化”。值得注意的是，本体系完全不依赖传统的光敏剂，在温和条件下即能完成自由基生成，这得益于I₂/Cy₂NH体系形成的I₃⁻物种在光照下可产生自由基，从而驱动反应全过程。

反应条件优化表明，该体系在无金属、无光敏剂条件下也能获得高收率，展现出极大的通用性与稳定性。底物拓展部分，研究团队系统考察了不同醛类、捕获剂及复杂骨架分子的适配性，并展示了反应的克级放大及下游转化能力。

这项工作不仅在技术上填补了“无金属氰基官能化”合成路线的空白，更在反应策略层面展现出多方面的综合价值。首先，它提供了一条不依赖金属催化、不使用氰化物盐的新型合成路径，极大降低了反应体系的毒性与环境风险，为绿色化学提供了切实可行的新范式。其次，该方法对各类官能团表现出极强兼容性，包括酯、胺、卤代芳烃、硫醚、芳香杂环等，在天然产物、药物分子骨架的后期修饰中具有广泛应用前景。第三，由于反应中形成的CN-substituted自由基具有高度活泼性，所构建的多功能化产物结构复杂、衍生空间大，具备结构多样性构建平台的潜力。研究团队也进一步展示了从这些产物出发的多步衍生反应，包括醇、内酯、腈-烯醇转化、硼酸酯、硒代物等，显著拓展了应用边界。此外，该反应还可以通过“氰基→ 醛”转化实现一碳单元迭代延伸，从而构建更长链的同系物，为分子设计和结构调控提供了理想手段。

图片来源：JACS

更重要的是，机理实验揭示出该体系通过三价磷中间体+碘自由基组合实现自由基生成，且不依赖链式过程，使得反应路径高度可控。这一发现为设计更多自由基驱动的脱氧偶联策略奠定了基础，也有望推广至更广泛的碳氧键转化反应中。

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标题：Open-Shell Species Enabled Diverse Deoxygenative Cyanofunctionalization of Aldehydes under Metal-Free Conditions

作者：Wenhao Xu, Xiaoqiang Wu, Yuanqiang Chen, and Tao Xu*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c07165