量身定制的酶有望为药物和精细化学品的“绿色”合成以及循环经济的实现带来变革。越来越多的基于催化残基和配体结合口袋的蛋白质从头计算设计能够提供初步的但通常只具有适度活性的“设计酶”。这种“设计酶”可以通过定向进化得到实质性改善，在最佳情况下，定向进化可以将活性提高几个数量级。这是目前开发新的蛋白质催化剂的有效方法，但也表明了当前设计方案的局限性。设计的活性位点通常需要通过进化进行微调，以精确定位催化残基和紧密堆积的配体，增加静电预组织，并稳定催化优势构象。许多天然酶的非阿累尼乌斯行为表明，活化热容正在成为酶热适应的一个关键因素。然而，它的物理起源及其与催化活性演变的关系仍不确定。

最近，University of Bristol的Adrian J. Mulholland组与H. Adrian Bunzel组合作，重塑了计算设计的Kemp消除酶的定向进化蛋白质动力学，这使得在原始设计的蛋白中缺少的热容被激活。而这些变化也支持了过渡态的稳定。

图片来源：Nat. Chem.

此外，广泛的分子动力学模拟表明，该进化可导致溶剂暴露环的闭合和活性中心更好的堆积。值得注意的是，这产生了一个相关的动力学网络，涉及到过渡态和大部分的蛋白质。该网络使过渡态整体变紧，从而导致负活化热容和非线性对活化温度的依赖性。

图片来源：Nat. Chem.

总之，该项研究结果对理解酶的进化具有重要意义，并表明通过设计和进化选择性地针对过渡态整体的构象动力学将加速新酶的产生。

参考文献：Evolution of dynamical networks enhances catalysis in a designer enzyme

Nat. Chem.

DOI: 10.1038/s41557-021-00763-6

原文作者：H. Adrian Bunzel✉, J. L. Ross Anderson, Donald Hilvert, Vickery L. Arcus, Marc W. van der Kamp and Adrian J. Mulholland✉