论文DOI：10.1038/s41467-025-62706-w
本工作借助微液滴化学的独特效应，实现了室温下无需金属催化剂的Ullmann偶联反应。通过自由基捕获实验结合密度泛函理论（DFT）计算证明了Ullmann偶联反应由•OH自由基驱动，并涉及氮中心自由基介导的单电子转移途径。此外，该研究还成功地将Ullmann偶联反应从自偶联体系扩展到与醇/硫醇分子的交叉偶联体系，在温和的条件下实现了无需催化剂的C-O和C-S键的构筑。
Ullmann偶联反应是构建碳-碳（C-C）键和碳-杂原子（C-N、C-O、C-S）键的重要方法，其传统反应体系通常需要金属催化剂参与，并需在高温（>180℃）和强碱条件下进行。这些苛刻的反应条件不仅导致较高的能源消耗，更限制了该反应类型的普适性应用。因此，开发温和条件下无需催化剂的Ullmann偶联新策略具有重要的研究价值和应用前景。近年来，微液滴化学因其独特的界面特性（如界面强电场 ~ 109 V/m、局部产生的羟基自由基、极端pH值和部分溶剂化效应）成为加速或驱动化学转化的新兴平台。鉴于C-X键的极性特征以及Ullmann偶联反应中已建立的自由基反应机制，微液滴化学有望为室温、无催化剂条件下实现Ullmann偶联提供新途径。
本工作突破了传统Ullmann反应对金属催化剂和高温的依赖，建立了基于微液滴界面性质的绿色合成新方法，揭示了•OH自由基驱动，通过氮中心自由基介导的单电子转移路径构筑碳-碳键/碳-杂原子键的新策略，为开发可持续的有机合成方法提供了重要指导，并展现出良好的工业化应用前景。
Fig. 1. Overview of the Ullmann reaction and schematic diagram of the experimental setup. (a) Reported Ullmann-type coupling reactions. (b) Schematic diagram of the experimental setup, and the microdroplet-triggered Ullmann reaction.
（1）MeOH/H2O 微滴中的 Ullmann C-C 和 C-N偶联
本工作利用如图1b中的微滴实验装置，在室温下的MeOH/H2O微滴中实现了4-溴苯胺的无催化剂Ullmann C-C、C-N偶联反应。结合已有研究，在对卤代苯胺的经典过渡金属催化Ullmann偶联中，N中心自由基可以发生互变异构形成对位碳自由基，进一步经历偶联过程。因此，提出了一种在MeOH/H2O微滴中从4-溴苯胺形成C-N偶联产物（图3b）、C-C偶联产物（图3c）的潜在机制。最初，在微滴界面处，强电场诱导H2O产生高活性的•OH自由基。然后•OH自由基从4-溴苯胺反应物的氮中提取单个电子，形成N中心自由基阳离子I。随后，自由基阳离子I经历去质子化，生成以N为中心的自由基II。在这种情况下，从II的氮到苯环的对位发生单电子转移，产生共振结构III。然后，III在I的氮位点发生自由基偶联，产生中间体IV，然后失去HBr形成C-N偶联产物V。值得注意的是，如果中间III与自由基阳离子I的卤素位点而不是氮位点偶联，则可以获得C-C偶联产物。
Fig. 2. C–C couplings in MeOH/H2O microdroplets. (a) Mass spectrum of 4-bromoaniline-containing MeOH/H2O microdroplets using N2 as the nebulizing gas; (b) MS2spectrum of the peak at m/z 185.11 shown in panel a; (c) Mass spectrum of 4-iodoaniline-containing MeOH/H2O microdroplets using N2as the nebulizing gas; (d) Influence of the reaction time on the intensity ratio of C12H13N2+/C6H7NBr+; Heatmap of signal intensity of C12H13N2+generated with (e) varied reaction time and nebulizing gas pressure, and (f) varied reaction time and solution concentration. Each error bar represents the standard deviation of three experiments.
Fig. 3. C–N couplings in MeOH/H2O microdroplets and mechanistic investigations. (a) Mass spectrum of 4-bromoaniline-containing MeOH/H2O microdroplets using N2as the nebulizing gas; (b) Proposed mechanism for C–N bond formation of 4-bromoaniline in MeOH/H2O microdroplets; (c) Proposed mechanism for C–C bond formation of para-halogenated aniline (X = Br, I) in MeOH/H2O microdroplets; (d) Mass spectrum of TEMPO capturing •OH; (e) Mass spectral intensities of BICA at different TEMPO concentrations; (f) Mass spectral intensities of 4,4′-diaminobiphenyl at different TEMPO concentrations. Error bars represent the standard deviation of three independent experiments. (g) Potential energy profiles for N-centered radicals formation with (black trace) and without •OH (blue trace); (h) Potential energy profiles for C–C coupling (black trace) and C–N coupling (red trace) reaction processes. Potential energy profiles for the reactions were calculated at the (U) B3LYP level of theory.
中间体检测：通过在线质谱检测到了参与C-C/C-N偶联机制的几种关键中间体（I、IV、VI、IX），并通过串联质谱分析进行了证实；同时本工作还利用5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物（DMPO）进行了自由基捕获实验，并成功捕获到自由基中间体II、III、VII和VIII的DMPO加合物，证明了机制的合理性。
自由基捕获：将自由基清除剂2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）添加到4-溴苯胺溶液中，与没有TEMPO的对照相比，观察到C-N偶联产物（m/z 261.00）和C-C偶联产物（m/z185.11）的相对丰度显著降低（图3e和3f）。这种下降主要由于•OH浓度降低，抑制了II和VII的形成，进而阻碍了C-C和C-N偶联产物的形成。该结果表明Ullmann C-C、C-N偶联反应由•OH引发。此外，本工作还进行了一项对照实验，用O2代替N2作为雾化气体，以增加微滴中•OH的浓度。研究表明，使用O2作为雾化气体显著提高了Ullmann偶联产物的产率，从而进一步证明•OH自由基的驱动作用。
电子转移途径：C-C和C-N偶联的一个关键步骤是涉及N中心自由基（II和VII）的自由基转移。通过修改反应物N位点的官能团取代，结合表面增强拉曼光谱（SERS）对反应溶液进行表征，进一步突出了N-H键在实现微液滴中C-N偶联的关键作用。由于氮中心自由基上的不成对电子可以转移到苯环的对位，但不能转移到间位。因此，在已排除邻位的偶联产物的基础上，采用3-溴苯胺和4-氨基-4′-溴联苯进一步验证了单电子转移途径中的位点效应，未观察到C-C或C-N偶联产物（图4c和图4d）。该结果进一步表明Ullmann反应是通过特异性位点介导的单电子转移途径进行的。
计算结果表明，与没有•OH的情况相比，在•OH存在下，形成4-溴苯胺自由基阳离子的活化能垒显着降低了5.45 eV。由此可见，•OH的引入极大地促进了4-溴苯胺自由基阳离子的形成，使反应在动力学上更加有利。此外，如图3h所示，C-N耦合形成过渡态（TS）的能垒比C-C耦合的能垒低约0.41 eV（ΔEC-N<ΔEC-C）。这些结果表明：C-N偶联过程比C-C偶联过程更有利，这与实验结果（图3a）非常吻合。
Fig. 4. Validation of the single-electron transfer pathway. (a) Mass spectrum of the MeOH/H2O microdroplets containing 4-bromo-N,N-dimethylaniline. (b) Proposed mechanism for C–C bond formation of para-halo-N-N-dimethylaniline (X=Br, I) in MeOH/H2O microdroplets; (c, d) Mass spectra of the MeOH/H2O microdroplets containing 3-bromoaniline, and 4-amino-4′-bromobiphenyl, respectively. N2as the nebulizing gas for the MS measurements in a, c, and d.
（3）MeOH/H2O 微滴中的 Ullmann C-O 和 C-S偶联
除了C-C和C-N键的形成外，Ullmann偶联反应也广泛用于构筑C-O和C-S键。作为代表性的例子，本工作将100 μM的4-溴-N，N-二甲基苯胺和100 μM的对甲基苯酚混合在MeOH/H2O（4：1）中，雾化成微滴。可以在质谱图（图5b）中观察到明显的谱峰（m/z 228.14），对应于C-O偶联产物的形成。在类似的反应条件下，将底物范围进一步扩展到各种醇和硫醇分子，成功获得了相应的C-O和C-S交叉偶联产物，并通过MS2数据进行了验证。
Fig. 5. C–O and C–S couplings in MeOH/H2O microdroplets. (a) Reaction scheme of the Ullman-type C-O cross-coupling of 4-bromo-N,N-dimethylaniline with p-methylphenol in MeOH/H2O microdroplets; (b) Mass spectrum of the MeOH/H2O microdroplets containing both 4-bromo-N,N-dimethylaniline and p-methylphenol; (c) Reaction scheme of the Ullman-type C-S cross-coupling of 4-bromo-N,N-dimethylaniline with p-methoxythiophenol in MeOH/H2O microdroplets; (d) Mass spectrum of the MeOH/H2O microdroplets containing both 4-bromo-N,N-dimethylaniline and p-methoxythiophenol; (e) Substrate scope of Ullmann-type C–O and C–S cross-coupling reactions in the present system.
本工作借助微液滴化学的独特效应，实现了室温下无需金属催化剂的Ullmann偶联反应。通过自由基捕获实验结合密度泛函理论（DFT）计算证明了Ullmann偶联反应由•OH自由基驱动，并涉及氮中心自由基介导的单电子转移途径。此外，研究还成功地将Ullmann偶联反应从自偶联扩展到与醇和硫醇的交叉偶联体系，在温和的条件下实现了无催化剂的C-O和C-S键的形成。这些发现不仅为微滴中•OH自由基介导的反应提供了反应机制信息，还为无催化剂Ullmann偶联反应提供了一种新的策略。这项工作突破了传统Ullmann反应对金属催化剂和高温的依赖，建立了基于微液滴界面性质的绿色合成新方法，为开发可持续的有机合成方法提供了重要指导，并展现出良好的工业化应用前景。
