▲共同第一作者：王杰，郑伟锋  

 

共同通讯作者：张雪，钱辉，麻生明 

通讯单位：  复旦大学，中科院上海有机化学研究所 

论文DOI：10.1038/s41467-023-42660-1

  

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催化反应中立体选择性的控制和理解是化学反应研究的基本科学问题。本份工作中报道了铑催化的光学活性的三级炔丙醇与芳基金属物种的S_N2′-型取代反应，通过配体位阻调控实现了高选择性的顺式或反式的β-OH消除历程，立体发散性地合成了一系列高光学活性的四取代联烯。详细的机理实验和计算研究表明，反应原位生成的硼酸和环境中微量的水作为桥连分子时形成的十元环过渡态促进了独特的反式Rh-OH消除历程；当中心金属Rh上的配位位阻增大，反式消除历程受阻，反应通过四元环过渡态的顺式Rh-OH消除为优势历程。

  

背景介绍

近些年来，联烯越来越受到合成化学家的关注。联烯作为一类含有两个碳碳双键的最简单的累积烯烃，在天然产物和活性药物分子中都有着广泛的存在，而其独特的轴手性也使得含有联烯片段的手性化合物可以作为手性催化剂或配体应用于不对称催化反应中。同时，联烯由于其丰富多样的反应活性也越来越多地被运用于天然产物和药物分子的合成中，成为有机合成中独特且不可替代的重要合成砌块，因此，联烯的合成，特别是手性联烯的合成，越来越受到广大化学家的关注。相对于发展较多的Pd催化的β-消除反应，通过Rh催化的β-消除过程，尤其是β-OH消除，来立体选择性合成手性联烯还存在诸多问题。据我们所知，铑催化的反式的β-OH消除历程还没有报道，因此对这种基元反应的研究具有重要的意义。我们通过配体调控，实现了Rh催化光学活性三级炔丙醇和芳基金属物种立体发散性的S_N2′-型取代反应，合成了一系列高光学活性的四取代联烯（图1）。

 

 

图1 金属催化的立体选择性β消除反应用于手性联烯的合成

  

结果与讨论

经过反应条件优化，我们发现使用2.5 mol% [Rh(COD)OH]₂为催化剂，2当量苯硼酸，1,4-二氧六环作为溶剂时，在室温下光学活性三级炔丙醇便可以高效转化为手性四取代联烯，实现中心手性向轴手性的转移。因为反应立体化学的重要性，我们首先通过X射线单晶衍射确定了原料和产物的绝对构型（图2）。如图所示，光学活性的标准底物炔丙醇(S)-1a和溴原子取代底物(S)-1j在标准条件下与4-甲氧羰基苯硼酸反应分别得到联烯(R)-3ad和(R)-3jd，单晶结果表明二者均为R构型；进一步将(S)-1a和(S)-1j分别转化为相应的酯(S)-1a’和α-羟基醛(S)-1j’，单晶结果表明二者均为S构型，进而说明原料(S)-1a和(S)-1j均为S构型。以上结果说明反应经历了烯基Rh中间体发生反式Rh(I)-OH消除历程，这与之前的报道结果存在很大的不同。

 

 

图2 原料和产物绝对构型的确定

为了进一步说明反应机理，我们设计了详细的反应机理（图3）：炔丙醇(S)-1b（91% ee）与4-甲酰基苯硼酸的反应以90% ee、50%产率得到联烯(R)-3bb和90% ee、43%产率得到(R, E)-4bb（图3a）。该结果表明，烯基铑中间体int. A是C-C三键区域选择性地插入到由羟基铑与芳基硼酸转金属形成的芳基铑中而形成的（图3a）；当使用其他硼试剂，如(PhBO)₃、PhBF₃K、PhBneop、PhBpin在标准条件下反应时，只有(PhBO)₃以92%的产率和99%的ee得到目标产物（图3b）。我们推测在炔丙醇和环境中微量水的存在下，(PhBO)₃可以水解形成苯基硼酸。这些结果表明，反应生成的硼酸可能参与了反应且发挥了关键作用。为了证实这一假设，我们通过¹¹B NMR监测(S)-1a与芳基硼酸2c在THF-d₈中的反应，并观察到B(OH)₃（δ = 20.1 ppm）的信号（图3c）; 与标准条件的结果相比，在1当量H₂O存在下反应结果略好（95% 产率，96% ee，>99% es），而4Å分子筛的加入一定程度抑制了反应，产率为63%，ee 为91%（图3d）；基于这些现象，我们对原料和溶剂进行了严格的除水操作，进一步探究水对反应的影响，结果表明少量水的加入可以促进反应发生高效的反式β-OH消除历程。而随着分子筛的加入，反应的转化和手性转移效率被不同程度地抑制。这些结果表明，标准反应下环境中微量的水可能对这种Rh-OH消除反应的立体选择性起着关键作用。

 

 

图3 机理实验

为了阐明反式β-OH消除的独特性质，炔丙醇(S)-1A被选作模型底物进行了详细的密度泛函理论（DFT）计算（图4）。以(S)-1A与苯基铑I的络合物Int1的能量为能量零点，经能垒仅为6.0 kcal/mol的过渡态TS1不可逆地顺式插入得到中间体Int2，随后直接通过四元环过渡态syn-TS2发生顺式β-OH消除得到S构型产物。然而，实验结果实际上观察到的R构型产物是通过反式β-OH消除得到的，这说明还有其他可能的途径（图4a）。上述的机理实验（图3）证实了原位生成的硼酸和微量的水在反应中有关键作用。经过计算优化，利用1个、2个或3个硼酸或水分子作为羟基梭得到了一系列关于Rh-OH消除的六元环、八元环或十元环过渡态结构TS2_a-z，其中协同的十元环syn-TS2_i和anti-TS2_u分别为最稳定的顺式和反式OH消除过渡态（图4b）。这两种过渡态结构能垒分别为9.7和7.6 kcal/mol，均比直接四元环syn-TS2更有利（图4a，19.5 kcal/mol）。值得注意的是，syn-TS2_i和anti-TS2_u都涉及两个硼酸分子和一个水分子的协同作用。进一步分析过渡态结构，syn-TS2_i中配体COD和B(OH)₃存在明显空间排斥，最小的H–H键距离仅2.27Å，而在anti-TS2_u中没有观察到明显的空间排斥。此外，C¹、C²和C³的键角也存在差异，在syn-TS2_i中为119.9°，在anti-TS2_u中为123.5°，在反应前体Int2中为128.9°，即syn-TS2_i中的C¹、C²和C³片段在转化过程中比anti-TS2_u经历更大的畸变。因此，与anti-TS2_u相比，syn-TS2_i的相对不稳定性源于B(OH)₃和COD配体之间的空间排斥和syn-TS2_i中C¹、C²和C³片段的较大畸变。我们认为，硼酸和/或水分子的参与可能起到羟基梭的作用，有助于形成更大的环状过渡态结构以促进反式β-OH的消除。基于实验和计算数据，我们提出了反应可能的机理（图4c）：Rh–OH与芳基硼酸发生转金属形成硼酸和芳基铑中间体I，随后C-C三键的区域选择性顺式插入中间体I得到烯基Rh中间体II。然后原位生成的硼酸和环境中微量的水通过协同的十元环过渡态anti-TS2_u发生反式β-OH消除得到最终产物(R)-3。

 

 

图4炔丙醇(S)-1A与苯基铑I反应的DFT计算和可能的反应机理

随后，我们进一步研究了我们之前报道的在Rh催化光学活性三级炔丙醇与N-甲氧基苯甲酰胺反应中观察到的完全顺式消除的现象。如前所述，硼酸和水的参与可能在反式Rh-OH消除中发挥关键作用。因此，我们进行对照实验研究了硼酸对顺式β-OH消除反应的影响，结果表明，在1当量硼酸的存在下，(S)-1a的反应仍然得到(S)-16（图5a）。接下来通过DFT进一步计算了中间体Int4的OH消除步骤，其由Rh参与的CMD（协同金属化/去质子化）过程和随后炔的区域选择性插入生成Int4（图5b）。在没有辅助分子的情况下，Int4的OH通过四元过渡syn-TS3直接发生顺式消除（能垒：14.4 kcal/mol）（图5c），形成最终产物(S)-17。我们进一步研究了辅助分子（如水、乙酸和硼酸）对β-OH消除步骤的影响，但计算结果表明，与syn-TS3相比，所有涉及辅助分子的过渡态TS3_a-g都是不利的（图5c）。这是因为η⁵-Cp*配体与Rh(III)中心的强配位作用形成了一个非常拥挤的空间环境进而阻止了其他辅助分子的接近。代表性地，Cp*配体为了规避空间位阻在anti-TS3_g结构中与Rh(III)中心表现出不寻常的η¹-配位模式而不是传统的η⁵-配位，进而产生非常不利的高能垒过渡态anti-TS3_g（能垒：38.1 kcal/mol）。

 

 

图5[Cp*RhCl₂]₂催化的手性炔丙醇(S)-1B与N-甲氧基苯甲酰胺反应的对照实验和DFT计算

在揭示了Cp*配体的位阻在β-OH消除的立体选择性控制作用，我们设想：带有大位阻配体的Rh催化剂有可能能实现光学活性三级炔丙醇与芳基硼酸的高选择性顺式β-OH消除反应，进而实现手性四取代联烯的立体发散性合成。经过反应条件优化，我们发现使用Cp*Rh(OAc)₂作为催化剂可以有效实现上述设想。接下来我们使用DFT计算对顺式的β-OH消除反应历程进行了详细的研究（图6）：反应首先同样经过C-C三键经过渡态TS1’对芳基Rh迁移插入得到Int2’, 然后经过渡态syn-TS4发生直接顺式β-OH消除得到(S)-3Aa（能垒：26.4 kcal/mol）。当考虑辅助分子（水或/和硼酸）时，与syn-TS4的直接顺式β-OH消除相比，其他顺式β-OH消除和反式β-OH消除的TSs都是不利的。例如，一个硼酸分子辅助顺式β-OH消除的能垒为41.6 kcal/mol（图6b）。其中，C¹、C²和C³的键角在syn-TS4_b中为119.9°，在syn-TS4中为134.6°，这种显著差异也说明syn-TS4_b中的C¹、C²和C³单元在反应过程中经历了更大的扭曲。此外，anti-TS4_e也表现出Cp*配体与Rh（III）中心的异常η¹-配位模式，具有较高的能垒（47.8 kcal/mol）。因此可以得出同样的结论：η⁵-Cp*配体与Rh(III)中心的强配位作用产生了一个高度拥挤的环境，阻碍了其他辅助分子的接近进而实现直接的顺式β-OH消除历程。

 

 

图6Cp*Rh(OAc)₂催化的手性炔丙醇(S)-1A与Cp*PhRh(III)(OAc) I’反应的DFT计算

基于以上，我们通过配体调控，成功实现了Rh催化光学活性三级炔丙醇与芳基硼酸的立体发散性的偶联反应，得到一系列的高光学活性的手性四取代联烯（图7）。反应条件温和、产率优秀、手性转移效率高，且具有广泛的官能团兼容性。

 

 

图7 底物范围

 

总结与展望

在这项工作中，我们报道了Rh催化从易得的光学活性三级炔丙醇和芳基硼酸形成的烯基金属物种的高选择性顺式或反式的β-OH消除立体发散性地合成高光学活性的四取代联烯，反应具有优异的手性转移效率。实验结果表明，硼酸和水作为辅助分子在完全的反式Rh(I)-OH消除过程中起着关键作用，DFT计算表明由[2 B(OH)₃]-[1 H₂O]组成的十元环过渡态的能量低至7.6 kcal/mol。此外，计算结果还表明完全顺式Rh(III)-OH消除是由四元环过渡态控制的，因为Rh(III)周围的空间位阻阻止了其他辅助分子的接近。基于这些机理研究的指导，进一步实现了Cp*Rh(OAc)₂催化的完全顺式Rh-OH消除。我们相信本份工作中对Rh-OH消除历程全面和深刻的理解，将为金属催化的联烯合成反应中的立体选择性控制提供一个新的视角，也将为过渡金属参与的新的催化模式提供一些参考。

  

作者介绍

张雪（副研究员，中科院上海有机化学研究所）

主要运用电子结构理论研究不同类型分子体系的化学反应机理

钱辉（副教授，复旦大学）

主要从事不对称合成方法学及具有生物活性化合物的合成研究，在过渡金属催化的联烯的合成与转化领域取得一系列创新性的研究成果：1) 发展了高效的钯催化体系，以简单易得的炔丙醇为原料，实现了温和条件下多取代联烯的高效合成；2) 探索高效的不对称催化体系，实现了手性多取代联烯的合成；3) 发展了系列联烯精准转化的方法学，并将其用于生物活性分子的合成。

麻生明（院士，复旦大学，中科院上海有机化学研究所，浙江大学）

目前主要从事联烯及其类似物的研究，包括合成、反应性、目标分子合成中的应用和生物活性等；以氧气为氧化剂的高选择性清洁氧化反应研究。详细信息请课题组网页

https://masm.fudan.edu.cn