在有机合成中，巯基（-SH） 与卤素（-X，通常为Cl、Br、I） 之间的反应是一类经典的亲核取代反应（SN2）。该反应能高效、直接地构建碳-硫键，生成硫醚类化合物，是合成含硫药物分子、功能材料中间体及生物化学探针的关键手段。
反应机理与通用流程
反应通常在碱性条件下进行。碱（如三乙胺、碳酸钾或氢化钠）首先夺取硫醇（RSH）的质子，生成更具亲核性的硫醇负离子（RS⁻）。随后，该负离子作为强亲核试剂，进攻卤代烃（R’-X）中带有部分正电荷的碳原子，发生SN2取代，生成硫醚（R-S-R’），并释放出卤离子（X⁻）。
以合成苄基苯基硫醚为例：
-
准备与溶解：将苯硫酚（巯基组分）和溴化苄（卤代烃组分）以1:1至1:1.2的摩尔比，溶于适量无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF） 或乙腈中。
-
碱处理：在室温搅拌下，向上述溶液中加入1.2当量的无水碳酸钾（K₂CO₃）作为碱和酸捕获剂。若使用更具反应性的碱（如氢化钠），则需在冰浴及惰性气体保护下操作。
-
反应与监测：将反应混合物在室温或50-60°C下搅拌。通过薄层色谱（TLC） 监测原料点（特别是苯硫酚，因其有特殊气味）的消失，通常反应在数小时内完成。
-
后处理：反应完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取多次。合并有机相，依次用稀氢氧化钠溶液（去除残余的苯硫酚）、水和饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，得到粗产物。
-
纯化：粗产物通常为油状或低熔点固体，可通过硅胶柱层析（洗脱剂为石油醚或石油醚/少量乙酸乙酯混合液）进行纯化，得到高纯度的硫醚。
方法优势、挑战与应用
主要优势：
-
高效直接：一步法构建C-S键，原子经济性好。
-
条件温和：通常无需强酸强碱或高温高压。
-
底物适应性广：适用于伯卤代烃、活泼的仲卤代烃以及苄基卤、烯丙基卤。
挑战与注意事项：
-
臭味控制：低级硫醇具有强烈恶臭，所有操作必须在高效通风橱内进行。
-
副反应：硫醇负离子可能继续与产物硫醚反应生成锍盐，或发生消除反应。控制碱的强度和反应温度是关键。
-
卤代烃选择性：叔卤代烃主要发生消除反应，芳基氯（如氯苯）通常不反应。
重要应用：
-
药物合成：许多药物分子（如抗生素、心血管药物）含有硫醚结构片段。
-
材料化学：用于合成含硫的功能单体、配体和高分子材料。
-
生物偶联：利用巯基与卤代乙酰基的特异性反应，进行蛋白质或肽段的标记与修饰。
该反应作为有机硫化学的基石，因其可靠性和普适性，在实验室研发与工业生产中均占据不可替代的地位。
