DOI:10.1016/j.chempr.2025.102817

（半）饱和稠合杂环是一类具有广阔前景的药物骨架（图1A）。与完全芳香性结构相比，这类分子通常表现出更优异的药用特性，包括更高的靶点结合特异性、更强亲和力及更好溶解性。这一趋势体现在具有更高饱和度（Fsp³值）的候选药物在临床试验中成功率的显著提升。不同于平面的二维芳环结构，饱和环系具有三维立体特征，能拓展其官能团在空间向量上的可及范围。这种空间多样性有助于更精准地匹配靶点蛋白结合腔（图1B）。药物相似性还受氮原子数量的影响。除调控理化性质外，更多氮原子可提供额外氢键受体或供体位点，从而增强与靶点蛋白的相互作用（图1B），这一现象被称为”必需氮效应“。因此，将芳香环C–H键替换为氮原子是一种获得改进型生物电子等排体的有效策略，可提升靶点-反靶点选择性，改善药代动力学和ADME特性。基于此，吡啶稠合杂环在药物研发中常被视为优势先导结构（图1B）。然而，这类骨架在美国FDA批准药物中却鲜有出现，主要归因于其较差的水溶性。值得关注的是，饱和化策略可有效改善溶解性。典型案例如FDA批准的血小板聚集抑制剂噻氯匹定，其结构中就含有部分饱和的噻吩并吡啶骨架。然而，富含氮原子的（半）饱和杂环合成通常需要为每个化合物设计繁琐的定制路线，目前仍缺乏普适高效的制备方法。多步合成路线严重制约了整体效率，限制了该类骨架在先导化合物优化中的应用。与之相对，芳香杂环的合成研究已较为成熟，芳烃可通过交叉偶联、芳香亲核取代、C–H活化和Minisci型反应等多种方法实现高效官能化。杂芳烃氢化反应恰能连通上述两个领域：利用成熟的芳环化学构建核心结构，并直接将其转化为更复杂的三维饱和类似物。对映选择性芳环氢化是一种通用可靠的策略，可精准构建具有立体构型控制的饱和砌块。尽管潜力巨大，该领域仍面临诸多挑战：如何在更广泛的芳烃底物范围内实现化学、区域及立体选择性的精准控制仍是核心难题。解决这些挑战需要开发新型催化剂并深化机理认知。

目前已在苯并呋喃、吲哚和苯并噻吩等多种芳环体系取得显著进展，但现有方法仍局限于特定取代模式与产物结构。其富含氮的生物电子等排体则带来额外挑战：路易斯碱性的氮原子与过渡金属配位可能干扰所需配位模式，甚至导致催化剂失活；氮原子的位置会改变芳环电子分布，使得立体化学结果取决于具体的氮排列方式。若需为不同底物开发专属催化剂，将大幅降低该转化在药物研发中的实用价值。因此，开发能对这类通用底物实现高选择性氢化的单一催化体系，对提升方法实用性至关重要。

本研究报道了一种钌-N-杂环卡宾（Ru-NHC）催化剂的发展，该催化剂能够高效实现多种吡啶稠合骨架及其各异构氮取代模式的对映选择性芳环氢化反应（图1C）。该催化体系不仅展现出优异的对映选择性，还对多种挑战性官能团具有良好耐受性，可合成多种具有重要价值的饱和杂环产物，其中多个结构为首例报道。机理研究与理论计算阐明了对映选择性的起源，实现了立体化学结果的精准预测，并深化了反应机理认知。该配体及其对映体均可从手性源廉价前体出发实现克级规模制备，且仅需低催化剂载量即可高效反应，使本催化剂体系具备工业化应用潜力。

高效且普适地氢化常见杂环的富氮生物电子等排体，一直是对称芳环氢化领域长期存在的挑战，目前仍缺乏通用方法。鉴于吡啶结构在药物分子中的广泛存在，特别是能够便捷获取饱和吡啶稠合双环杂芳烃，对于在先导化合物优化中更充分地探索化学空间具有重要意义。基于作者在钌催化杂芳烃对映选择性氢化领域的积累，作者开始探索将此类反应拓展至富氮电子等排体的可行方案。通过计算研究比较苯并呋喃化合物与其呋喃并吡啶类似物的电荷分布，揭示了这些化合物在电子环境上的差异。总体而言，呋喃并吡啶中呋喃环C=C双键的电子密度较低，电子云更多地集中在氮原子上（图2A）。在初步研究中，作者使用课题组开发的优势Ru-SINpEt催化剂体系测试模型底物，尽管该体系在前期研究中已成功应用于多种苯并呋喃的氢化，但对于富氮电子等排体，即使经过大量反应条件优化，仍仅观察到中等选择性（图2C）。

考虑到该催化体系具有高度旋转自由度及由此带来的灵活性，作者推测需要采用具有明确底物结合位点的更刚性配体骨架来实现良好的对映选择性。在分析NHC框架后，作者认为苯并-茚并-三唑并-噁嗪（PIT）的刚性骨架非常适合此任务。尽管基于该结构的NHC在有机催化中已成功应用，但在过渡金属催化中却鲜少作为配体使用。作者欣喜地发现，相应的钌配合物在模型化合物的氢化反应中表现出高活性和高选择性（表S1）。值得欣慰的是，配体较低的旋转自由度加速了计算机模拟研究的进程。经过优化的2,6-二异丙基苯结构（iPr-PIT）实现了优异的对映选择性（图2B）。

值得注意的是，两种催化剂对映体均可从廉价的商业化结构单元等量获取（图S1），且配体可实现克级规模制备，这对工业应用至关重要（图S1）。最优反应条件确定为：正己烷为溶剂，催化剂负载量可降至2 mol%，最佳反应温度45°C，氢气压力50 bar。需要说明的是，对于模型底物，即使低至10 bar的氢气压力也足以反应，但选择50 bar旨在建立更具普适性的反应体系。

在获得最优反应条件后，作者系统评估了呋喃并吡啶类底物的适用范围，重点关注了芳环氢化反应中通常难以兼容的重要官能团。对于[3,2-b]并呋喃吡啶系列，含有不同C2位取代基的底物——包括丙基（2a）、甲氧甲基（2b）、氯烷基（2c）以及具有空间位阻的苄基化底物（2d）——均能以良好收率和优异对映选择性获得相应产物。在还原条件下，通常不稳定的环丙基取代（2f）和硅醚取代（2e）化合物，以及含有吗啉（2g）和哌嗪（2h）等杂环取代基的骨架均能良好兼容。石胆酸衍生的酯类底物（2i）可实现高选择性氢化，仅生成单一非对映异构体。在吡啶环上含有取代基的底物同样表现出高收率和高对映选择性（2j–2l），包括多氟取代（2j）和氯取代（2k）产物。尽管氢解脱卤反应是芳环氢化中常见的副反应，但作者未观察到脱氯现象，这凸显了Ru-PIT体系优异的化学选择性。接下来作者对其他氮原子排列模式的底物进行了评估。丙基取代的[3,2-c]呋喃并吡啶（2m）以优异的对映选择性顺利转化。功能化[2,3-b]呋喃并吡啶（2o–2r）——包括烷基化、氟代和氯代衍生物，以及与氧杂环丁烷相连的烟酸酯——均能获得具有合成实用性的总收率，但选择性有所降低。令人满意的是，在略作调整的反应条件下，具有挑战性的溴代三环[3,2-c]呋喃并喹啉底物以优异对映选择性生成产物2n。

随后作者考察了氮含量更高的嘧啶并呋喃体系的兼容性。令人欣喜的是，[2,3-d]呋喃并嘧啶2s和2t均能顺利氢化，并呈现高对映选择性。值得指出的是，据作者所知，多数此类半饱和产物骨架均属首次报道。受该催化剂对氮原子排列不敏感特性的启发，作者进一步探索其普适性，将底物范围拓展至吲哚及相应的富氮吡咯并吡啶类化合物。在重新优化过程中，氢气压力可降至仅5 bar。有趣的是，反应立体选择性结果不依赖于温度，却随氢气压力降低显著提升（表S3）。据作者所知，这种显著相关性在芳环氢化反应中尚无报道，但在其他氢化反应中已有类似现象记录。较低压力对实验室和工业反应装置的要求更为宽松，因而更具应用优势。带有取代基的保护吲哚类底物均展现出良好兼容性（3b–3g），其中具有大位阻特征的衍生物3e和3g更以优异收率与对映选择性完成转化。氟取代底物（3d）的选择性略有下降，而甲氧基功能化底物（3c）及碱性二乙胺功能化底物（3f）则取得优异结果。富氮电子等排体——包括[3,2-c]吡咯并吡啶（3h和3i）与[2,3-c]吡咯并吡啶（3j和3k）——均能以良好选择性实现氢化，顺利获得相应的半饱和产物骨架。最后，作者还评估了本身具有挑战性的苯并噻吩及其更高难度的噻吩并吡啶衍生物。苯并噻吩因其倾向于通过硫原子与金属中心强配位而成为典型的催化剂毒物；此外，它可能发生氢化脱硫副反应，产生导致催化剂失活的硫物种，显著降低催化活性。目前，作者课题组报道的对映选择性氢化苯并噻吩方法是该领域唯一实例，但仅限于2-烷基化和苄基化底物。令人欣喜的是，Ru-PIT体系能高效催化苯并噻吩氢化，以优异对映选择性和良好收率获得取代二氢苯并噻吩产物（4a–4d）。在升高压力和温度的条件下，连含三氟甲苯基的底物4b也能高效反应，成为首例通过对映选择性氢化制备骨架取代二氢苯并噻吩的报道。

作者随后将重点转向噻吩并吡啶衍生物的氢化。令人鼓舞的是，[3,2-b]-、[3,2-c]-及[2,3-c]-噻吩并吡啶（4e–4g）均能以接近定量收率和优异对映选择性获得相应产物，充分展示了Ru-PIT体系卓越的化学选择性。仅[2,3-b]排列模式的底物未能反应，这可能是杂原子强烈的面内配位阻碍了氢化所需η²配位模式的形成。

作者通过敏感性评估系统分析了各反应参数对收率和对映选择性的影响强度（图3）。值得关注的是，大多数因素（如氢气压力、温度和搅拌速率的变化）对反应结果影响甚微。仅高水分和高氧含量会显著降低反应收率和对映体过量值，这很可能源于催化剂分解。在FDA批准药物中，除吡啶外，完全饱和的哌啶环是最常见的杂环结构。因此作者致力于开发可靠方法，将手性吡啶稠合杂环转化为完全饱和的哌啶稠合环系，从而实现对非对映选择性的精准控制，获得具有多个立体中心的高价值三维骨架（图4）。为验证该方法对该类框架的适用性，作者采用接力催化策略：以手性二氢产物中的立体中心为起点，通过非对映选择性转化制备全饱和骨架。氧化铝负载铑被确认为适宜催化剂（表S5）。为便于纯化，多数哌啶产物被转化为相应的苄基氨基甲酸酯（图4A）。通过简易的一锅法程序，作者以高非对映选择性和对映选择性分离得到全顺式构型产物（5a–5h），其中最多可构建四个明确立体中心。值得关注的是，芳基取代哌啶（5h）也能通过该方法获得。为保留芳基结构，作者采用课题组前期报道的非对映选择性氢化方法。通过5h盐酸盐的单晶X射线衍射分析，确认了该复杂三维分子框架的立体结构。为进一步展示一锅氢化方案的实用性，作者将所得手性胺转化为多种重要官能团（图4B）。以C2位带功能基团的呋喃[3,2-c]吡啶为模型底物，通过简易三步一锅法以高选择性和满意收率获得手性氨基甲酸酯5g、磺酰胺6a与6b、以及酰胺7a与7b。类似方法也成功应用于功能化八氢吡咯并吡啶的合成，如含噻吩的酰胺产物8的制备。

钌-PIT配合物被证实是一种高选择性催化剂，适用于多种结构各异的杂环底物。为深入理解该氢化反应机理，作者开展了系统的计算研究，旨在阐明反应路径并建立可预测反应立体化学结果的简易模型。作者采用ωB97X-D/6-31G(d,p)和ωB97X-D/6-311++G(2d,p)理论级别进行DFT计算。针对钌原子，分别使用Stuttgart/Dresden有效核势，并分别通过f和2f,1g极化函数对大小基组进行增强。对所有定位的驻点进行了ωB97X-D/6-31G(d,p)级别的简正模式频率计算，并基于刚性转子谐振子模型计算了T = 298.15 K、c = 1 mol/dm³条件下的熵与热校正量。采用密度泛函的SMD溶剂化模型，以正己烷为溶剂估算了优化分子结构的溶剂化效应。对于氢气，标准状态（1 atm）下使用常规处理，而在模拟90 atm实验压力时，对氢气的自由能进行了基于浓度的校正。所有DFT计算均通过Gaussian 16软件完成。

研究发现，双（卡宾）双（二氢）二氢化钌配合物[RuH₂(H₂)₂(iPr-PIT)₂]为热力学最稳定的静止态（详见补充信息第3.2节）。具有一个空配位的单（二氢）配合物[RuH₂(H₂)(iPr-PIT)₂]被确认为催化活性物种。构象分析显示，催化剂通过NHC配体沿C–Ru–C轴旋转存在两类构象异构体（图S15）：一类为二异丙苯基位于同侧（cat-R c），另一类为异丙苯基处于对侧（cat-R t）（图5A）。虽然cat-R c热力学更稳定，但cat-R t在某些反应路径中更具优势。在提出的反应机理中（图S38），底物通过C=C双键以侧配模式与钌(II)中心配位，形成与Ru–H键共平面的配合物IM1。随后经由TS1插入Ru–H键生成IM2。通过TS2发生还原消除产生IM3，该中间体在产物解离并发生新氢分子氧化加成后完成催化循环。IM2的空配位也可被二氢占据形成更稳定的IM2·H₂，该中间体可经TS2·H₂发生还原消除形成IM3·H₂，最终解离得到产物。应用能量跨度模型分析，作者确定了决速中间体与决速过渡态。在si路径中，静止态（底物+催化剂）与TS1-R之间的最大能量跨度为13.8 kcal/mol（图5D）；而re路径的能垒由IM2·H₂-S与TS2-S决定，为15.4 kcal/mol。由于TS2在两条路径中均优于TS2·H₂，标准条件（1 atm H₂）下反应不经过TS2·H₂（图S36、S37），计算得到的ΔΔG值为1.6 kcal/mol。

基于配位复合物的几何构型分析（图S22、S27），作者建立了用于预测反应立体选择性的简易空间模型（图5B）。该模型中，茚满基团屏蔽催化剂后侧，2,6-二异丙苯基则占据配位球体的左上与右下象限（图S20）。底物需沿Ru–H键平面进行侧配，仅能通过空间可及的象限取向，从而实现对单一对映体面的选择性（图S39）。该模型可用于预测主要产物构型，但由于仅考虑空间效应而未涵盖电子效应，不适用于对映选择性程度的精确预估。在实验优化过程中，作者观察到吲哚类底物的对映选择性呈现压力依赖性：随着氢气压力升高，对映选择性逐渐下降（图5C）。然而对于呋喃并吡啶和苯并噻吩类底物，反应的立体化学结果却不受压力影响（表S2和S4）。为阐释这一现象，作者通过DFT计算对比研究了Ru-NHC催化剂对呋喃并吡啶模型底物与Boc保护吲哚的压力依赖性对映选择性。通过提高分子H₂浓度模拟实验高压条件（90 bar）时，si路径的静止态转变为IM2·H₂，其中TS2-R被确定为决速过渡态。在re路径中，过渡态TS2·H₂-S在高压条件下变得可行，导致计算的ΔΔG值降至0.3 kcal/mol（图5D）。尽管计算所得ΔΔG值为定性结果，但其显著降低趋势与实验观测的对映选择性变化一致。对呋喃并吡啶底物的压力校正表明，在低高压条件下均未出现能量可及的过渡态，这解释了其立体化学结果为何不受压力影响。

总结而言，作者开发了一种通过芳环氢化实现（半）饱和吡啶稠合杂环高效对映选择性合成的通用策略。基于此，作者构建了具有刚性配体结构的Ru-NHC催化剂体系，该配体可从手性源化合物出发实现克级规模制备。本研究成功将多种稠合杂环及其富氮生物电子等排体转化为具有重要价值的产物骨架。该方法兼具高对映选择性、宽泛官能团耐受性、低催化剂负载量下的良好收率等优势，展现出显著的合成价值。通过将反应产物直接转化为相应全饱和哌啶稠合杂环，作者进一步证明了该体系的通用性——可同时构建多达四个新立体中心并实现优异的非对映选择性。这些手性胺类产物还能便捷地衍生为氨基甲酸酯、酰胺及磺酰胺等官能化分子。系统的计算研究阐明了反应机理，合理解释了吲哚类底物中观察到的罕见逆向压力依赖性对映选择性现象，并据此建立了可预测立体化学结果的简易空间模型。总体而言，该方法为获取以往难以合成的新型分子框架提供了合成捷径，显著拓展了可及的化学空间。作者预期该研究将推动药物研发中优化骨架的探索进程，进而促进先进药效团的发展。