在药物化学与有机合成中，将伯胺转化为取代的甘氨酸衍生物是一类重要反应，其产物是合成氨基酸类似物、药物中间体及功能分子的关键砌块。溴乙酸乙酯因其α-溴原子的高反应活性，常作为高效的烷基化试剂，与伯胺反应生成N-取代的甘氨酸乙酯。当伯胺以稳定的盐酸盐形式存在时，反应需首先释放出游离胺，再进行亲核取代。
反应机理与核心流程
反应主要分为两步。首先，伯胺盐酸盐在碱性条件下被中和，释放出游离的伯胺（R-NH₂）。随后，游离胺作为亲核试剂，进攻溴乙酸乙酯的α-碳原子，发生SN2亲核取代反应，溴离子离去，最终生成目标产物N-取代的甘氨酸乙酯，其通式为 R-NH-CH₂-COOEt。
以合成N-苄基甘氨酸乙酯为例：
-
溶解与中和：将苄胺盐酸盐悬浮于无水乙腈或DMF中，冰水浴冷却至0°C。在搅拌下，缓慢滴加1.1当量的三乙胺（Et₃N） 或N,N-二异丙基乙胺（DIPEA），反应约15-30分钟，中和盐酸并生成游离的苄胺。
-
滴加烷基化试剂：在保持0°C及良好搅拌的条件下，用恒压滴液漏斗将1.0当量的溴乙酸乙酯缓慢滴加到上述混合物中。缓慢滴加是控制放热和防止二烷基化副产物的关键。
-
反应与监测：滴加完毕后，让反应液自然升至室温，并继续搅拌过夜（约12小时）。通过薄层色谱（TLC） 监测原料点（特别是游离胺）的消失。
-
后处理：反应完成后，将反应液减压浓缩以除去大部分溶剂。残余物中加入适量水和乙酸乙酯，进行液-液萃取。有机相依次用冷的稀盐酸（1M） 洗涤（以去除过量的胺）、饱和碳酸氢钠溶液洗涤（中和残余酸）和饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产物。
-
纯化：粗产物通常为油状物，可通过硅胶柱层析（洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯梯度系统，如从10:1至3:1）进行纯化，得到无色至淡黄色的目标产物。
方法优势、挑战与应用
主要优势：
-
高效直接：一步法构建C-N键，反应速度快，收率通常较高。
-
底物兼容性好：适用于多种脂肪族和芳香族伯胺盐酸盐。
挑战与注意事项：
-
控制副反应：过量的游离胺、高温或高浓度可能导致二烷基化副产物（R-N(CH₂COOEt)₂） 的生成。因此，控制加料顺序、温度和试剂当量比至关重要。
-
试剂活性与毒性：溴乙酸乙酯具有催泪性和毒性，所有操作必须在高效通风橱内进行，并佩戴适当的防护装备。
-
碱的选择：通常选用有机碱（如Et₃N、DIPEA）以促进反应在均相中进行。若使用无机碱（如K₂CO₃），需考虑其在有机溶剂中的溶解度和反应效率。
重要应用：
-
非天然氨基酸合成：产物N-取代甘氨酸酯可进一步水解或转化，是构建多种氨基酸衍生物的通用中间体。
-
药物分子砌块：广泛用于合成各类具有生物活性的胺类化合物，如局部麻醉剂、酶抑制剂等。
-
多功能连接臂：其结构中的酯基和仲胺均可进行进一步修饰，使其在化学生物学和材料科学中作为连接单元。
该反应以其操作相对简便、条件温和及产率高的特点，成为实验室和工业规模制备N-烷基化氨基酸衍生物的标准方法之一，在新药研发和功能分子构建中发挥着重要作用。
