▲第一作者：夏小文

通讯作者：王兆彬

通讯单位： 西湖大学

论文DOI：10.1002/anie.202507474

近日，西湖大学王兆彬团队在Angew. Chem Int. Ed. 发表了题为“Ligand-Controlled Chromium Catalysis for Tunable Z/E Selectivity in Asymmetric Homoallylic Alcohol Synthesis ”的研究论文。他们发展了一种铬催化反应体系，从醛与烯丙基偕二氯化合物出发，通过配体调控实现了Z式或E式手性高烯丙醇类化合物的选择性合成。

图1.研究背景

具有相邻手性中心且含有Z式或E式构型烯烃的手性高烯丙醇类化合物在聚酮类天然产物中属于较为常见的结构单元。如dictyostatin、discodermolide和(+)-Roxaticin (图1a)。因此开发高效且实用的策略来实现此类结构单元的合成，对于简化相关药物的制备至关重要。早期Roush课题组利用当量的手性氯代烯丙基硼作为亲核试剂与醛反应，能够选择性得到含有Z式烯烃的手性高烯丙醇类化合物。Murakami与Miura课题组结合手性磷酸催化与过渡金属催化，以烯丙基偕二硼酸酯作为亲核试剂，通过结合不同的过渡金属催化剂，能够实现含有Z式或E式手性高烯丙醇类化合物的选择性合成。Chen课题组以及Meek课题组分别利用手性磷酸催化和铜催化实现了含有Z式与E式手性高烯丙醇类化合物的构建。（图1b）。此外，Lundgren课题组利用铑催化三组分反应实现了含有Z式烯烃且具有多个手性中心的醇类化合物的合成，Malcolmson课题组则利用铜氢催化体系实现了含有Z式烯烃的手性氨基醇类化合物构建。

以上这些策略基于双电子转移过程实现了含有Z式或E式烯烃且具有相邻手性中心醇类化合物的合成。王兆彬课题组长期致力于自由基参与的铬催化羰基不对称加成反应的开发，并且已经实现了一系列复杂手性醇类化合物的高效合成。基于此，作者设想利用烯丙基偕二氯与醛作为反应底物，利用二价铬催化剂的单电子还原能力，基于自由基极性交叉策略，在体系中产生具有亲核性的手性烯丙基铬中间体并对醛类化合物进行不对称加成，使用不同类型的配体来调控烯烃的构型，得到含有相邻手性中心且烯烃构型可调的高烯丙醇类化合物（图1c）。

本研究，作者首先基于Kishi类型配体开发了一类新型的咪唑磺酰胺型配体。利用该配体能够选择性的得到含有Z式烯基氯的手性高烯丙醇类化合物，反应的区域选择性、对映选择性、非对映选择性以及Z/E选择性都能够得到很好的控制。此外，作者发现当换用双噁唑啉配体时，E式烯基氯变为主要产物且反应的区域选择性和立体选择性同样保持较好的控制（图1d）。

随后，作者对底物反应进行了考察。作者以苯基烯丙基偕二氯作为反应组分，首先对醛类化合物的应用范围进行了考察。反应结果表明该方法对于大部分含有不同取代基的芳基醛、杂芳醛、烷基醛以及药物分子衍生的醛类化合物均表现出良好的兼容性，相应产物的立体选择性、区域选择性和Z/E选择性均表现良好（图2）。当作者制备烷基烯丙基偕二氯时，原料在柱层析纯化过程中会发生异构化主要得到1,3-烯丙基二氯。当使用该类化合物在标准条件下进行反应时，仍表现出优秀的区域选择性、立体选择性与Z/E选择性。并且该类底物与烷基醛类化合物反应同样表现出良好的结果（图3），体现了该方法广泛的底物适用性。之后，作者在类似的反应条件下，将配体换为手性双噁唑啉配体并以高氯酸锂作为添加剂。产物主要以E式烯基氯为主并且区域选择性和立体选择性良好。尽管产物的E/Z选择性并不高，但其E式产物和Z式产物能够通过柱层析进行分离纯化（图4）。

图2. 醛类化合物考察（节选例子）

图3.烯丙基二氯与醛底物考察（节选例子）

图4. E式烯基氯产物范围（节选例子）

该方法在克级规模上仍表现出相当的反应结果。并且作者对产物进行了衍生化研究，通过Mitsunobu反应以及脱保护，醇的手性中心能够实现反转。利用Suzuki偶联反应，Z式烯基氯部分能够实现进一步的转化，得到1,2-烷基芳基、烷基烷基和烷基烯基取代的Z式内烯烃结构。最后，醇保护并利用正丁基锂处理后，产物能够进一步转化手性高炔丙醇类化合物（图5）。

图5. 产物衍生物研究

随后作者进行了机理探究实验（图6）。在标准条件下加入2.0 equiv.的TEMPO后无法得到目标产物，并且通过高分辨质谱分析可能存在TEMPO与氯代烯丙基自由基加成的产物。当量催化剂实验体现了铬催化剂在氯代烯丙基自由基的产生和随后羰基加成中的重要性。氘代竞争实验则表明羰基加成并非反应的决速步。结合以上实验结果以及前期的铬催化反应研究，作者给出了可能得反应路径。二价铬催化剂首先对烯丙基偕二氯进行单电子还原，产生氯代烯丙基自由基。随后被另一分子的二价铬催化剂进行捕获，产生二级烷基烯丙基铬中间体，并通过Zimmerman-Traxler过渡态对醛进行不对称加成，利用二氯二茂锆对氧铬键进行解离得到目标产物，锰粉作为还原剂对解离下的铬催化剂进行还原完成整个催化循环。

图6. 反应机理研究

该项研究工作实现了铬催化烯丙基偕二氯与醛类化合物的不对称还原偶联，基于自由基极性交叉策略，使用不同类型的手性配体，实现了含有Z式或E式烯基氯的手性高烯丙醇类化合物的选择性合成。拓展了铬催化不对称羰基加成的应用范围，为具有Z或E式烯烃且含有相邻手性中心的醇类化合物的构建提供了一种简单实用的方法。

王兆彬博士简介

王兆彬，2011年毕业于南京大学，获得学士学位。2015年毕业于香港科技大学，获得博士学位，师从孙建伟教授。2016至2019年，在美国加州理工学院（Caltech）从事博士后研究，师从Gregory C. Fu 教授。2019年10月加入西湖大学理学院任特聘研究员，开展独立研究工作。

课题组研究领域

本课题组旨在研究绿色、高效的不对称催化合成方法，主要涉及有机小分子催化、过渡金属催化及自由基化学等，并致力于所发展合成方法在生物化学及材料化学中的应用研究。