在顺铂的氨配体上直接引入羟基（-OH）在化学上极具挑战性，因其强配位的氯离子更易被取代，而惰性的氨配体难以直接羟化。现有策略主要通过对顺铂的氨配体进行预先功能化修饰来实现，最常见且可行的路径是合成其羟基类似物或前药。
核心策略与路径选择
由于无法直接对顺铂的-NH₃进行亲核取代，主要采用以下两种间接策略：
-
配体交换法：使用含羟基的保护型配体（如环己二胺衍生物）直接与铂源反应，合成羟基功能化的类似物。
-
前体修饰法：先合成含有可水解酯基或保护基的顺铂衍生物，再通过温和水解露出羟基。
以下流程图清晰展示了从经典顺铂结构出发，实现羟基功能化的两条主要化学路径及其关键决策点：
路线：以 (1R,2R)-环己二胺衍生物为配体合成羟基功能化类似物
-
准备与反应：
-
在避光条件下，将 K₂PtCl₄ 溶于适量水中。
-
加入等摩尔的、已预先保护羟基（如用叔丁基二甲基硅烷TBS保护）的 (1R,2R)-环己二胺衍生物 的甲醇溶液。
-
搅拌下，缓慢滴加硝酸银（AgNO₃）水溶液（2当量），立即生成AgCl沉淀。避光搅拌反应2-4小时。
-
-
中间体处理与关环：
-
过滤反应液，彻底除去AgCl沉淀。
-
向滤液中加入稀盐酸（如1M HCl），调节pH至酸性（约pH 2-3）。
-
加热回流1-2小时，促使配位氯离子水解并关环，形成铂的螯合物。
-
-
脱保护与纯化：
-
反应完成后，冷却并用碳酸氢钠溶液小心中和。
-
通过旋转蒸发浓缩反应液。
-
使用四丁基氟化铵（TBAF） 的THF溶液脱去硅醚保护基，释放出游离羟基。
-
粗产物通过制备型高效液相色谱（HPLC） 或柱层析（硅胶，CH₂Cl₂/MeOH体系） 进行纯化。
-
收集目标组分，浓缩后冻干，得到最终产物。
-
关键控制点与注意事项
-
光敏性：顺铂及其衍生物对光敏感，所有操作应在避光（使用棕色玻璃器皿或铝箔包裹）条件下进行。
-
水质与惰性：建议使用超纯水，并在关键步骤使用惰性气体（N₂或Ar）保护，防止铂配合物氧化或降解。
-
银离子去除：路径A中生成的AgCl需过滤彻底，任何残留都会影响后续反应和产物纯度。
-
表征必须：最终产物必须通过 ¹H NMR、¹³C NMR、质谱（ESI-MS）及高效液相色谱（HPLC） 进行充分表征，确认结构和纯度。
-
安全与环保：
-
铂化合物昂贵且有潜在生物毒性，操作需穿戴防护装备。
-
含铂废液应专门收集，不可随意丢弃。
-
所有步骤应在通风橱内进行。
-
总结：在顺铂上引入羟基，本质是设计合成其功能化的类似物或前药。配体交换法是更直接、可靠的策略。成功的关键在于选择合适且易得的含羟基保护基的二胺配体，并严格控制反应条件（避光、pH、温度）。该修饰通常能显著提高配合物的水溶性，并可能改变其生物活性与代谢性质，为新药研发提供候选分子。
