SmI2催化的自由基中间体串联环化反应构建季碳中心

串联环化反应是一种有效的成环方法。自由基中间体非常适合于选择性串联反应的开发，近年来自由基环化反应特别是催化自由基串联反应获得了很大进展。但是由于在构建四取代的碳立体中心过程中遇到的固有空间位阻作用，季碳立体中心的选择性构建仍然是一个重大的挑战，在复杂的分子环境中尤其突出。最近英国曼彻斯特大学的David Procter教授课题组最近报道了一种SmI2催化的自由基中间体的串联环化反应构建季碳手性中心，且不需要加入过量的还原剂和添加剂。这一结果发表在Thieme化学期刊Synlett上。

作者首先使用三取代的烯烃1a作为模板底物。在前期优化的条件(entry1)基础上，将反应温度降至室温 (entry3)，收率提高到96%，仍然保持高的非对映选择性。在无SmI2时,即使延长反应时间和加热后，也只得到1a。为排除Lewis酸介导的环化，将1a暴露于SmI3中，只得到1a。此外筛选了一系列额外的Lewis酸，也只得到1a。

图1：SmI2催化的自由基中间体的串联环化反应条件的优化

作者在此条件下，对底物进行了拓展。发现反应不仅适用于不同酯基(2b)，而且能忍受氟 (2c，2d，2o，和2q)，甲氧基(2e，2i，2n，和2p)，三氟甲基(2f，2r)，三氟甲氧甲基(2h)取代的芳基酮或芳基烯烃的存在。此外，萘 (2j，2k)、噻吩(2l)、苯并呋喃(2m)和咪唑(2s)类型的芳香取代基也能获得含有四取代的手性中心的串联环化产物，产率高，非对映选择性好。值得注意的是，此反应可以方便地在手性中心组装含有甲基取代基的复杂支架(2a-s)。这种甲基取代基很难通过其他途径引入。最后，三取代烯烃上有更多的烷基取代基(乙基、丙基或异丙基)得到的串联产物(2t-v)也具有很好的反应结果。

图2：SmI2催化的自由基中间体的串联环化反应底物的拓展

作者探索了克级规模下的反应情况。1a在放大量到2 mmol时,依然获得了高的收率（94%）和非对映选择性（dr﹥95:5）。但是替代的三取代烯烃底物1w放大量后，生成的四氢呋喃衍生物2w未得到理想的结果（dr 50:50，产率56%）。

最后，作者以底物1a为例说明该反应可能的机理。作者进行了EPR和HRMS实验，提出了可信服的反应机理。羰基自由基中间体I是由SmI2和1a经过单电子转移(SET)生成，在其裂解生成自由基烯醇中间体II后，经过5-exo-trig环化得到苯基叔碳自由基中间体III。然后环化构建第二个五元环，并且高非对映选择性地形成季碳的手性中心。最终羰基自由基中间体IV裂解得到Sm(II) 和最终产物2a。并且，作者认为反应的非对映选择性源于1，3位基团之间的空间位阻作用。

图3：EPR实验，反应可能的机理及非对映选择性的可能解释

总结：David Procter教授发展了一种新颖的适用范围广的自由基串联环化反应，而且可以高选择性的构建季碳立体中心。在天然产物的全合成工作中有较大的应用前景。