了解有机化学之有机合成方法学

我今天选择了上海有机所施世良老师在JACS上发表的一篇文章，他们报道了一个通过镍/氮杂卡宾催化实现吡啶与烯烃的C-H区域选择性和对映选择性环化反应。

个人认为，现在的很多方法学文献都是对过去报道的文献出发，通过新的体系去改进合成方法或者解决困难的合成问题，重要的是自己做的东西要有突破，要与众不同，不添加金属，可以写metal-free，不加氧化剂可以写external chemical oxidants-free，都是自己的亮点。而这篇文章运用了他们自己的合成出的NHC实现了对手性四氢喹啉、四氢异喹啉结构的高效高选择性合成。

吡啶衍生物是一个在药物、生物活性的天然产物中最重要的杂环结构单元，尤其是吡啶环系统是美国FDA批准的药物中最常见的芳香氮杂环。此外，它们还被广泛用作有机合成和配体设计中的构建基础。

构建、修饰吡啶环也是一项重要的研究任务。最近有很多报道实现在杂环的C-H官能团化，但是来自碳氢活化步骤实现对映选择性的官能团化还是很少的，而且大多限制在了2位的官能团化，直接在3、4位的C-H官能团化仍很难找到。

重要的是吡啶的不对称C-H环化为手性环化吡啶尚未报道，而且对于例如四氢喹啉（THQ）、四氢异喹啉（THIQ），尽管这两个化合物的合成方法都很成熟，手性THQ、THIQ的合成方法却是有限的。一般来说，会应用到不对称催化氢化，然而碳环的选择性加氢具有挑战性，因为碳环具有较高的芳香族稳定性和与金属的配位效率低下。

在这篇文章中，作者设计了镍催化的区域选择性和对映选择性的合成手性THQ、THIQ，然而作者清楚在这个过程中有三个难以应对的挑战，第一，烯烃的异构化容易发生，不得不需要抑制，第二，位点的控制可能会影响分离产率，第三，镍催化的不对称C-H官能团化很少见。而且实现高度对映选择性也是一个挑战，由于镍催化剂的反应性一般对配体和底物结构高度敏感，导致可行的手性配体的选择非常有限，底物范围也很有限。对于以上问题，作者认为只要找到合适的配体，就可以解决以上问题。

作者合成出了大体积的手性氮杂卡宾，并成功应用到不对称合成中。

作者也受到过去报道的镍-铝催化和杂环C-H活化的启发,基于过去文献的报道，基于铝的路易斯酸添加剂会通过氮的配位活化吡啶环。(J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2448. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5070. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15996. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13666. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3264. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 5679. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11887. Chem. Commun. 2015, 51, 17104.)

随后他们开始筛选反应条件，作者发现体积大的路易斯酸MAD，可以避免很多副产物的生成。作者推测可能是由于MAD巨大的空间位阻通过N-Al的配位屏蔽了吡啶的2位，所以倾向于发生4位官能团化。而对于对烯烃的氢芳基化，配体巨大的位阻有助于反式加成的区域性控制。于是作者开始尝试位阻更大的氮杂卡宾（L2-L7），发现L4是最合适的配体，虽然L5配体的ee值很高，但产率不如使用L4的产率高，所以在镍催化的反应中电子效应和空间位阻都会影响反应的结果。随后又对使用的路易斯酸进行了筛选，而且也证明了各个组分都是必不可少的。