Angew. Chem. ：靶向β1-肾上腺素受体的光控配体可光控调节心律

β-肾上腺素受体 (β-AR) 是由儿茶酚胺肾上腺素或去甲肾上腺素内源性激活的一类G蛋白偶联受体 (GPCR)，可调节多种生物学功能。特别是在调节心脏功能和呼吸系统等方面的关键作用，证明它们可以作为经典的药理学靶点。β-肾上腺素受体 (β-AR)的两种亚型，β1-和β2-AR均在心肌细胞中表达，并协同工作以调节心肌收缩力。研究表明β1-AR相比β2-AR是在心脏相关疾病治疗中更具有意义的受体，然而针对β-肾上腺素受体的阻滞剂一般都存在选择性交叉的问题，因此开发出具有高效靶向作用的β-肾上腺素受体阻滞剂，对于心脏病和呼吸系统疾病患者的治疗具有非常重要的意义。

近日西班牙加泰罗尼亚高级化学研究所Xavier Rovira教授在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表了题为“A Photoswitchable Ligand Targeting the β 1 -Adrenoceptor Enables Light-Control of the Cardiac Rhythm”的研究论文。在这篇论文中，作者报道了一种光控激活的药物对β1-AR具有高度靶向，因此可以实现对β1-AR进行光控调节。借助这个靶向药物可以利用光控对活斑马鱼幼虫进行动态心律管理。

图一：靶向β1-AR的选择性光控分子设计。左图，典型的β1 -肾上腺素受体选择性配体及其报道的β1 /β 2的靶向性比例。右图，通过偶氮苯策略设计的光可切换配体。

图二：pAzo-2的光化学表征。A)pAzo-2的两种光异构体的二维化学结构，B) 紫外/可见光；在不同光照条件下，50 μM pAzo-2 在Epac缓冲液中的吸收光谱，C) 365 nm和 525 nm触发多重顺/反异构化的循环,D) cis-pAzo-2在EPAC缓冲液中的半衰期,E) 光静止状态 (PSS)量化1H-NMR。数据表明pAzo-2拥有良好的光控性能。

图三：β1-AR光依赖性调制功能反应。pAzo-1 (A)、pAzo-2 (B) 和 PZL-3 (C) 在黑暗中（实线）和在380 nm处应用恒定紫光后（虚线）的浓度响应曲线，D) 在 HEK293 iSNAP β1 AR H188细胞中进行的cimaterol（灰色）、trans-pAzo-1（绿色）、trans-pAzo-2（深红色）和trans-PZL-3（紫色）的浓度-反应曲线，E)在pAzo-1（绿点）、pAzo-2（橙色点）和PZL-3（紫色点）存在的情况下，细胞内cAMP的时程量化，F) 针对不同光照条件测量的受体活性值。上述结果表明，对甲氧基取代的化合物 (pAzo-2) 是最好的选择，因为它显示出最高的效力和光致位移，以及更好的β1-/β2-AR选择性。

图四：pAzo-2与β1-AR光依赖性控制结合。A) 表达SNAP-β1-AR 的细胞的共聚焦荧光图像，用SNAP-surface-647标记并用alprenolol-green (20 nM)预孵育30分钟，B) 图 A 中的黄线测量的荧光信号,C-D) 从单细胞的共聚焦荧光图像中提取几种浓度的普萘洛尔 (C) 和pAzo-2 (D)的竞争结合曲线。实验结果表明pAzo-2在光控调节下可以选择性的与β1-AR特异性结合。

图五：pAzo-2在光学控制下对心脏频率调制。A) 通过应用评估协议，利用pAzo-2光控调节心脏频率表示，B) 380nm照射后，实验组在黑暗中的标准化心脏频率。实验结果表明通过在活体中应用pAzo-2和光，它能够可逆地调节β1-AR功能并能控制心脏频率。

本文成功构建了第一个靶向β1-AR的光可切换配体pAzo-2，与市售药物相当，在用紫光照射时，测试的配体显示出显着较低的效力，通过绿灯照射后可以逆转效果表现出很强的结合能力。在β=1-AR的功能反应中检测到的这些光诱导变化，因为顺式状态下化合物的亲和力显著丧失，cis-pAzo-2的亲和力值比trans-pAzo-2低178倍。将pAzo-2应用在斑马鱼胚胎中，可以实现光控对斑马鱼胚胎心率的调节。这些结果说明了pAzo-2在心脏生理学研究和控制中的潜力，有望用于未来的研究应用和心脏病的治疗。

论文信息

A Photoswitchable Ligand Targeting the β1-Adrenoceptor Enables Light-Control of the Cardiac Rhythm**

Anna Duran-Corbera, Melissa Faria, Yuanyuan Ma, Eva Prats, André Dias, Juanlo Catena, Karen L. Martinez

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202203449