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Angew. Chem. :多肽-蛋白人工坏死小体诱导细胞死亡2024-01-13
程序性细胞死亡(PCD)是一种基本的生理过程。在细胞程序性死亡模式中,程序性坏死由受体相互作用蛋白激酶(RIPK)1和3介导。具体机制由蛋白激酶RIPK1与RIPK3发生异源聚集形成坏死小体启动,进一步招募混合系激酶结构域样假激酶(MLKL)并使其磷酸化,从而导致膜破裂和细胞死亡。因此,激活坏死信号通路、诱导细胞坏死被认为是克服因细胞凋亡失活而产生的耐药性的一种潜在策略。由于RIPK3缺乏响应激动机制,目前能选择性激活坏死信号通路的药物尚无报道。

近年来,通过合理定制序列的多肽自组装可精确构筑纳米结构,并发展新功能生物医用材料的研究,特别是在活细胞中自组装展示了调控蛋白活性的能力。结合多肽组装体在调节蛋白功能方面的优势和高效坏死治疗的需求,南开大学余志林团队提出了一种多肽-蛋白质异源共组装的策略,通过仿生设计合成D-逆转肽(DRI-peptide),可以选择性促进激酶聚集,从而激活坏死信号通路、诱导细胞死亡。该研究展示了手性份子从纳米尺度调控蛋白活性的能力,为解决蛋白“不可成药”问题提供了超分子策略。

 

 

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本工作受RIPK1和RIPK3形成的天然坏死小体结构的启发,通过使用天然氨基酸或D-氨基酸,或以反向逆转方式连接D-氨基酸(DRI),合理设计激酶仿生肽,从而产生了一种RIPK3仿生肽PR3和三种RIPK1仿生肽,包含RRI-PR1。四种多肽自组装形成纳米纤维,而将RIPK1-仿生肽与PR3混合可加速并增强PR3的组装。

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细胞实验结果揭示了RIPK1-仿生肽可以选择性杀死RIPK3过表达肿瘤细胞,而对正常细胞展示了良好的生物兼容性。机理研究表明,RIPK1-仿生肽在细胞内诱导RIPK3聚集,促进激酶RIPK3的磷酸化,从而激活细胞坏死信号通路并引起细胞死亡。由于该独特的作用机制,整个诱导坏死过程没有造成炎症细胞因子分泌明显增加。该工作凸显了多肽-蛋白质的聚集作为解决缺乏激动机制的“不可成药”问题的潜在优势,并为未来克服癌症抗药性提供了新策略。

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文信息

Artificial Peptide-Protein Necrosomes Promote Cell Death

Ruo-Chen Guo, Ning Wang, Weishu Wang, Zeyu Zhang, Wendi Luo, Yushi Wang, Haiqin Du, Yifei Xu, Gongyu Li* and Zhilin Yu*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202314578

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