发表在J. Am. Chem. Soc.上的“Pd(II)-catalyzed synthesis of bicyclo[3.2.1] lactones via tandem intramolecular β‑C(sp³)−H olefination and lactonization of free carboxylic acids”。本文的通讯作者是来自Scripps研究所的余金权教授。

双环[3.2.1]内酯存在于许多生物活性天然产物中，如印防己毒内酯，石斛碱和耳蜗内酯A(如图1A)。该结构通常利用环己烷羧酸衍生物进行制备，难点在于内酯的关环。如图1B所示，它可用3-卤代环己烷羧酸或者3, 4-环氧环己烷羧酸的酸式/碱式开环制备，也可通过3-氧代环己烷羧酸酯选择性还原、酯交换制备。然而，第一种方法额外引入了杂原子，提高了合成方法复杂性，降低了总产率；第二种方法难以高立体选择性地还原羰基，进而实现酯交换。因此，作者尝试利用钯(II)催化的β-C(sp³)-H、羧基同时对底物中双键加成，通过串联反应“一步”构建双环[3.2.1]内酯(如图1D所示)。

图1. (A) 具有双环[3.2.1]内酯结构的生物活性分子；(B) 双环[3.2.1]内酯的常规构建方法；(C) 分子内Fujiwara-Moritani反应；(D) 本工作的涉及思路

目前，分子内活化C-H与双键加成构建环状结构的相关报道较少。如图1C所示，Stoltz等人完成了芳烃的分子内Fujiwara-Moritani反应，得到了官能团化苯并呋喃和二氢苯并呋喃，但该工作只实现了富电子芳烃中C(sp²)-H的活化，对底物结构有着较大限制。活化的-C(sp³)-H与双键的加成反应仅在分子间实现。因此，分子内活化-C(sp³)-H与双键加成，构建环状结构仍然是一个重大挑战。本工作中，作者利用钯（II）催化线性羧酸通过串联反应构建双环[3.2.1]内酯。如图1D所示，作者设想该反应机理包括-C(sp³)-H活化、分子内烯烃迁移插入、- H消除等步骤。为实现以上转变，作者认为需要克服三大挑战。首先，侧链双键与钯(II)的结合将与C-H活化过程竞争，所以底物中双键必须为缺电子的。其次，底物存在高反应性烯丙基C-H键，该键会与-C-H键相互竞争。第三，C-C键的构建涉及中间体7发生分子内迁移生成双环中间体8，在C-H键活化相关工作中较为少见。

如图2所示，作者以10a作为底物，筛选催化剂的配体。首先，作者筛选了一系列市售N-单保护氨基酸(MPAA)，发现MPAA作为配体能使得Pd(II)催化生成目标产物11a，而且不会生成其他副产物。在此基础上，作者筛选了类似结构的配体，发现通过调整溶剂、碱的种类等反应条件，配体L7可实现最高产率(87%)，其可能原因是硫醚结构作为软配体可以稳定Pd(II)催化剂。

图2. 配体筛选

如图3、4所示，作者拓展了底物范围。如图3所示，作者改变了底物10a末端与双键相连的吸电子基团，可分为羧酸衍生物(11b-11h、11j-11l)、非羧酸衍生物(11i、11m)，均实现了双环[3.2.1]内酯的高产率制备(产率均高于50%)。如图4所示，作者改变了取代基结构，将甲基替换为其他的脂肪烃或芳香烃，还尝试向主链引入杂原子。除13f以外，其他产物的产率都较高。13f的底物中位为单取代，缺乏有利的Thorpe-Ingold效应，导致产率显著降低。

图3. 底物拓展

图4. 底物拓展

如图5所示，作者还尝试不同双键构型的底物，发现双键构型几乎不影响反应结果。由于反应过程中产生双环中间体导致位阻增加，该反应条件下难以制备双环[2.2.1]内酯，但可实现双环[4.2.1]内酯的制备。

图5. 双键构型、主链长度对反应的影响

总而言之，作者发展了一种通过钯(II)催化下分子内-C(sp³)-H烯化和内酯化串联反应来直接构建双环[3.2.1]内酯的新方法。该方法具有高底物结构选择性，可容忍N、O等配位杂原子，双键构型对产率影响较小，还可骨扩展到制备双环[4.2.1]内酯。该方法有望用于合成多种具有双环[3.2.1]内酯的生物活性分子。

作者：LXY    审校：QJC

DOI: 10.1021/jacs.2c04195

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04195