Angew. Chem. ：解决二氟甲基化剂的酸性与还原电势之间的困境：铜催化烯烃的对映选择性二氟甲基化-炔基化反应

含有二氟甲基或炔丙基立体中心的分子被广泛地用于制药和农用化学品，烯烃的1,2-官能化是将这两个基团同时引入分子中的重要方法。用末端炔烃构建炔丙基立体中心通常需要碱，然而，具有高还原电势的二氟甲基化剂由于其酸性而经常在碱存在下分解，并且具有低还原电势的二氟甲基化试剂是稳定的，但难以进行所需的SET反应。近日，有机所胡金波课题组利用二氟甲基芳基砜的还原电势差 (ΔE)和Hammett取代基常数 (σ) 之间的线性关系，解决了二氟甲基化剂的酸性和还原电势之间的难题。在此，作者利用二氟甲基-4-氯苯基砜作为二氟甲基自由基前体报道了高对映选择性 (>90% ee) 烯烃的二氟甲基化炔-化反应 (Scheme 1)。

Scheme 1. 利用线性关系实现的烯烃高对映选择性地二氟甲基化-炔基化反应

单电子转移 (SET) 反应作为一种强有力的产生自由基中间体的方法在现代有机合成中得到了广泛的应用，而还原电势 (E) 是衡量SET反应难易程度的重要指标。另一方面，Hammett图 [logK或logk与Hammett取代基常数(σ)的关系；K=平衡常数，k=速率常数] 是解释有机反应及其机理最广泛使用的方法之一。1997年，Moe及其同事推导出还原电势差 (ΔE = ER – EH) 与Hammett取代基常数 (σ) 之间存在一种新型的线性相关性，并通过取代醌的实验证实了它们之间的线性关系。然而，与传统的Hammett图不同，这种新型的Hammet图(ΔE与σ) 从未被用于解决有机反应问题。作者小组长期以来致力于氟烷基砜化学的研究，最近作者发现二氟甲基芳基砜的还原电势差与Hammett取代基常数之间也存这样种新型的线性关系，利用此关系作为指导，作者找到了在Cs₂CO₃存在下难以分解，又能够高效地发生SET反应的二氟甲基-4-氯苯基砜，从而解决了二氟甲基化剂的酸性与还原电势之间的困境并实现了铜催化烯烃的对映选择性二氟甲基化-炔基化反应。该反应对底物的电子或空间性质不敏感，官能团兼容性良好，并且该反应的ee 值通常高于90%。(Scheme 2)。

Scheme 2. 底物拓展 (部分)

Scheme 3. 可能的机理

基于自由基捕获实验和相关文献，作者提出了一种反应机理 (如方案3所示)。首先，配体L3中酰胺上的质子被Cs₂CO₃捕获，形成手性阴离子配体L3’，并且在L3上的去质子化过程比在3o上更快。物种A是通过CuSCN和L3’之间的相互作用形成的。然后，物种A与炔烃和碱反应形成物种B，通过蓝光照射激发物种B形成物种C。随后，发生从一价铜物种C到砜3o的单电子转移 (SET)反应，从而生成二价铜物种D和二氟甲基自由基 (•CF2H)。接下来，二氟甲基自由基 (•CF2H) 选择性地加成烯烃2以产生前手性苄基自由基E。最后，苄基自由基和物种D发生C(sp3)-C(sp) 成键 (可能通过三价铜物种F) 以生成产物，同时释放一价铜物种A用于下一催化循环。

论文信息

Copper-Catalyzed Enantioselective Difluoromethylation-Alkynylation of Olefins by Solving the Dilemma between Acidities and Reduction Potentials of Difluoromethylating Agents

Dr. Zhiqiang Wei, Weiqin Zheng, Xiaolong Wan, Prof. Dr. Jinbo Hu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202308816