上海有机所孟繁柯课题组Nature Commuications：钴催化1,3-烯炔和丙烯酸酯多路径串联反应

第一作者：王恒;

共同通讯作者：孟繁柯研究员和崇庆雷副研究员

论文DOI:10.1038/s41467-024-47719-1

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本文报道了钴催化的一分子1,3-烯炔与两分子丙烯酸酯的多路径串联反应，成功构建了一系列含三取代或四取代烯烃的高度官能团化的1,3-二烯。反应由氧化环化引发，通过三种不同途径进行，实现了由配体精确控制的高化学，区域以及立体选择性的多重键的构建。

研究背景

利用简单易得的原料，开发高效和立体选择性的串联反应，并将其应用于药物化学、全合成和材料科学中重要化合物的合成是有机合成中重要的研究领域之一。炔烃是一类易于获取且用途广泛的化学原料。催化的区域和对映选择性的炔烃双官能化反应，为向炔烃骨架上快速引入多个官能团提供了便捷的合成途径。然而，目前通过分子间的炔烃双官能团化反应，通常仅能将硅基、硼酸酯基、氨基以及羧基引入炔烃骨架上，对映选择性地引入多个碳碳键的反应目前报道仍然较少。以炔烃为原料，镍或者钴催化的炔烃与醛、亚胺或者烯烃的偶联反应可以立体选择性地构建高度官能团化的烯烃产物，然而反应通常仅只能由一分子炔烃和一分子醛、亚胺或者烯烃经历一次氧化环化完成，产物无法经历第二次氧化环化。

研究出发点

基于以上研究现状及面临的问题，钴作为第一过渡金属中的代表性元素，具有丰富的氧化态和配位数，因此常常具有更多样化的反应模式。中国科学院上海有机所孟繁柯课题组一直致力于发展新型钴催化反应研究。作者设想能否能通过钴催化1,3-烯炔和丙烯酸酯通过氧化环化然后再经历不同的基元反应，直接将两分子的丙烯酸酯引入到炔烃骨架中，实现向炔烃骨架中立体选择性地引入多根碳碳键，从而将炔烃发散性地转化为各种不同结构的高度官能化的烯烃。要实现上述设想存在以下挑战：首先，钴催化剂需要精确控制反应中各个步骤的化学、区域以及立体选择性；其次，与丙烯酸酯相比较较而言，炔烃具有能量更低的LUMO轨道以及对金属中心具有更高的亲和力，因此炔烃更易于发生自身的氧化环化并且更易于与金属中心配位然后插入金属环中间体。另外，对于1,3-烯炔和丙烯酸酯的串联反应，氧化环化过程的区域选择性（四种可能性）和后续的转化的选择性难以被调控。最后，相较于之前的报道的1,3-烯炔和乙烯的串联反应，1,3-烯炔和丙烯酸酯的反应由于具有更多的反应路径，反应更加容易变杂。

图文解析

在建立好反应条件的基础上，以钴和手性膦配体原位形成的络合物作为催化剂的条件下，反应可以顺利实现一系列三级、二级、一级烷基以及芳基取代1,3-烯炔和丙烯酸酯的对映选择性串联反应（图1）。所有参与反应的底物均被转化为含单一立体构型的三取代烯烃的手性1,3-二烯。出乎意料的是，芳基取代1,3-烯炔参与反应得到的1,3-二烯的三取代烯烃的几何构型不同于烷基取代的1,3-烯炔参与反应形成的1,3-二烯产物中的三取代烯烃的几何构型。

图1 钴催化1,3-烯炔与丙烯酸酯对映选择性串联反应

含有四个碳取代基的四取代烯烃不仅是生物活性分子中的常见结构单元，而且也是向碳骨架上引入各种官能团的重要的中间体。尽管催化的内炔双官能化反应可以向炔烃骨架上直接引入两个碳取代基，但这类反应目前仍然存在较大的局限性。尤其是，当有质子源存在的情况下，要实现两个烯烃分子同时与一分子炔烃的反应具有巨大的挑战性，因为碳-金属键的质子化与碳-碳键形成反应具有竞争性。此外，这种策略在1,3-烯炔的转化中的应用目前还未见报道。

通过反应条件筛选，我们发现在双膦配体3b存在下，钴催化空间位阻较小的一级烷基和二级烷基取代的1,3-烯炔和丙烯酸酯的串联反应，可以选择性地得到含四取代烯烃的1,3-二烯产物（图2）。反应可以兼容各种官能团，例如卤素、氨基、酯基、羟基等等。当二级烷基取代的1,3-烯炔参与反应时，我们观察到1,3-二烯产物中四取代烯烃构型发生异构。三级烷基和芳基取代的1,3-烯炔无法被反应兼容，可能是因为1,3-烯炔上的取代基较大的空间位阻阻碍了丙烯酸酯插入钴杂环金属中间体。

图2 钴催化1,3-烯炔与丙烯酸酯串联反应制备含四取代烯烃的1,3-二烯

通过直接引入两个碳-碳键来编辑炔烃的碳骨架从而实现复杂分子的构建是一种快速合成复杂分子的重要策略。尽管通过形成两个碳-碳σ键来实现炔烃三键向单键转化的反应目前有少量报道，然而将炔烃的两个碳与两个烯烃分子的两个π键连接起来从而将炔烃的碳-碳三键转化碳-碳单键的催化方法目前仍见报道。虽然烯炔复分解通过一分子炔烃与一分子烯烃生成两个π键从而可以促使炔烃的碳-碳三键转化为碳-碳单键，但是对于一分子炔烃与两分子烯烃的串联反应，立体选择性地构建含有两个三取代烯烃的反应目前仍未见报道。

我们设想通过选择合适的配体来调节丙烯酸酯的 β-H 消除、质子化和插入的相对速率或许可以实现上述反应。通过条件筛选，我们发现在CoI₂和双膦配体3k原位形成的钴络合物作为催化剂的条件下，一级烷基取代1,3-烯炔和丙烯酸酯通过串联反应可以得到含有两个三取代烯烃的1,3-二烯产物，同时将1,3-烯炔中炔烃的碳-碳三键转化为单键（图3）。反应具有广泛的官能团兼容性，并且值得注意的是，反应得到的含两个三取代烯烃的1,3-二烯产物具有单一的立体构型。

图3 钴催化1,3-烯炔与丙烯酸酯串联反应制备含两个三取代代烯烃的1,3-二烯

为了探究反应的机理，作者进行了一系列的氘代实验（图4）。氘代实验证实在对映选择性串联反应中，第一次氧化环化得到到的钴杂戊烯中间体的烯基碳-钴键发生了一次质子解反应。另外产物中的甲基上的三个氢原子有一个氢原子是来自于丙烯酸酯底物。在生成含有四取代烯烃的1,3-二烯反应中，产物中的两个酯基α位在反应过程中均发生了质子化。通过EPR实验表明二级烷基取代1,3-烯炔参与反应时，钴杂环戊烯中间体中的烯基碳-钴键可能通过均裂产生了烯基自由基，从而导致产物中的四取代烯烃发生Z/E异构。对于生成含有两个三取代烯烃的1,3-二烯反应中，除了产物中的两个酯基α位在反应过程中均发生了质子化外，另外通过氘代实验作者还观察到1,3-烯炔底物炔丙基位上的氢在反应中转移到甲基邻位的亚甲基上。

图4 机理实验

基于以上机理实验，作者提出了反应可能的催化循环（图5）。对于钴催化1,3-烯炔和丙烯酸酯的对映选择性串联反应，首先一价钴络合物I促使1,3-烯炔和丙烯酸酯发生区域选择性氧化环化得到钴杂环戊烯中间体III，随后发生质子解和β-H消除得到三烯中间体IV。三烯中间体IV与第二分子丙烯酸酯发生第二次区域和对映选择性氧化环化，然后质子解得到烯丙基钴中间体VI。当R¹为芳基取代基时，中间体VI会直接发生还原消除得到产物VIII；当R¹为位阻更大的烷基取代基时，中间体VI会先发生烯丙基异构然后再发生还原消除得到产物IX，同时重生催化剂I，完成催化循环。对于钴催化1,3-烯炔和丙烯酸酯串联反应得到含四取代烯烃的1,3-二烯反应中，一价钴络合物X促使1,3-烯炔和丙烯酸酯发生区域选择性氧化环化得到钴杂环戊烯中间体XII，然后第二分子的丙烯酸酯插入到中间体XII中，随后发生质子解得到产物8。当二级烷基取代1,3-烯炔参与反应时，由于1,3-烯炔底物位阻增大导致第二分子的丙烯酸酯迁移插入受阻，从而导致中间体XII中烯基碳-钴键发生均裂生成烯基自由基中间体XV。烯基自由基中间体XV构型翻转从而导致产物中的四取代烯烃出现Z/E异构（XII→XV→XVI→XVII）。对于钴催化1,3-烯炔和丙烯酸酯串联反应制备含四取代烯烃的1,3-二烯反应中，一价钴络合物XIX促使1,3-烯炔和丙烯酸酯发生区域选择性氧化环化得到钴杂环戊烯中间体XXI，然后发生选择性β-H消除，第二分子丙烯酸酯迁移插入，质子解得到中间体XXIV。接下来通过Co-H插入和β-H消除得到热力学更加稳定的三烯中间体XXVI。最后经历化学和区域选择性Co-H插入，然后质子解得到产物10，同时重生催化剂完成催化循环。

图5 可能的催化循环机理

总结展望

本文报道了一种钴催化的1,3-烯炔和丙烯酸酯的多路径串联反应，反应以高化学、区域和立体选择性地制备了一系列含有多取代烯烃和/或者手性中心的高度官能团化的1,3-二烯产物。本文实现了一分子 1,3-烯炔与两分子亲电性烯烃的催化发散性串联反应，扭转了底物固有的反应性偏好。机理研究证实不同的反应路径由配体精确控制。这些发现揭示了钴催化的基于氧化环化过程的串联反应的独特反应路径，为设计钴催化的串联反应提供新的思路，为复杂分子的合成提供了新的策略，推动了有机钴化学的进步。

导师介绍

孟繁柯

https://www.x-mol.com/university/faculty/46702